【代表性研究论文】
1. Naiqi Wang#, Zhian Chen#, Yin Yao#, Chenglong Sun#, Wei Wei#, Lei Sun#, Hao Zhang#, Feng Li#, … Darrell Crawford, Di Yu*. (2026) Lipid metabolism drives dietary effects on T cell ferroptosis and immunity. Nature. 653(8113):200–211.
研究概要：
本研究揭示了脂质组成是决定T细胞铁死亡抵抗能力的关键生理因素，将铁死亡从细胞内源性死亡机制拓展为连接饮食、全身脂质代谢与适应性免疫的重要调控界面。研究发现，PUFA与MUFA之间的平衡能够调控小鼠及人T细胞的脂质过氧化和铁死亡敏感性，并进一步影响TFH细胞介导的体液免疫及CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫。人体研究进一步显示，系统性脂质组成与T细胞铁死亡抵抗能力相关。该工作揭示了饮食和脂质代谢调控T细胞免疫功能的机制基础，并提出通过调控脂质代谢或铁死亡增强疫苗应答、抗肿瘤免疫以及CAR-T等T细胞免疫治疗的新策略。
2. Lai Wang, Jiao Jiang, Haoyuan Yin, Junhui Wu, Xiaoyu Su, Lingchang Meng, Lulu Wang, Jingjing Bao, Qilin Li, Yunbo Wei, Zhian Chen, Jialei Gong, Pablo F Cañete, Meiling Zheng, Wenrui Li, Qiongqiong Zhou, Ming Zhao, Di Yu*, Qianjin Lu*. (2026) Modulation of the mevalonate pathway by TCR engagement regulates T follicular helper cell generation in homeostasis and autoimmunity. Immunity. 59(7):1911–1927.
研究概要：
本研究揭示了甲羟戊酸（mevalonate，MVA）代谢通路如何直接调控TFH细胞分化和功能。研究发现，MVA通路产生的异戊二烯代谢物GGPP对于维持TFH细胞表面蛋白表达至关重要；抑制GGPP合成酶GGPS1或降低GGPP水平均显著削弱TFH细胞形成和生发中心反应。机制上，GGPP通过GGTase II介导RAB家族小GTP酶的香叶基香叶基化，其中RAB35负责促进趋化因子受体CXCR5向细胞膜表面的循环和稳定表达，从而维持TFH细胞向B细胞滤泡迁移及其功能。研究进一步发现，TCR信号能够激活MVA–GGPS1–GGTase II–RAB35通路，该通路在自身免疫状态下异常增强；相反，使用pitavastatin抑制MVA通路可减少致病性TFH细胞并缓解自身免疫。该研究建立了TCR信号–代谢通路–蛋白膜转运–TFH分化之间的新机制联系，并提示靶向MVA代谢可能成为调控TFH相关自身免疫疾病的新策略。
3. Yang Yang#, Jialei Gong#, Hongjian Sun, Amos Choo, Jessica Cara Mar, Yunbo Wei, Yu Zhang, Wenjie Zhang, Minglei Shu, Zewen Kelvin Tuong*, Di Yu*. (2026) Feature-preserving manifold approximation and projection to analyze single-cell data. Nature Computational Science. 6:478–496.
研究概要：
本研究开发了FeatureMAP（Feature-Preserving Manifold Approximation and Projection）这一新型可解释流形学习框架，针对UMAP和t-SNE等传统降维方法能够呈现细胞聚类结构、但难以保留和解释底层基因特征这一核心局限，实现了对细胞拓扑结构与基因特征变化的同步保留。FeatureMAP进一步建立了基因贡献（gene contribution）、基因变化轨迹（gene variation trajectory）以及核心与过渡细胞状态（core versus transition states）等分析框架，从而能够直接解析决定细胞状态、状态转换和分化轨迹的关键基因及其动态变化。该方法为从高维单细胞数据中同时研究细胞异质性、分化连续性和分子调控机制提供了新的计算与系统免疫学工具。
4. Cui-Lian Guo, Chong-Shu Wang, Zhi-Chao Wang, … Di Yu*, Zheng Liu*. Granzyme K+CD8+ T cells interact with fibroblasts to promote neutrophilic inflammation in nasal polyps. (2024) Nature Communications. 15(1):10413.
研究概要：
本研究综合单细胞转录组、空间转录组和TCR测序，发现慢性鼻窦炎伴鼻息肉中显著富集一类GZMK⁺ CD8⁺ T细胞。该细胞群不同于传统具有高度细胞毒性的GZMB⁺ CD8⁺效应T细胞，而表现出独特的促炎功能。研究发现，GZMK⁺ CD8⁺ T细胞通过CXCR4–CXCL12轴与成纤维细胞发生空间和功能性相互作用，并通过GZMK诱导成纤维细胞产生CXCL1、CXCL2、CXCL8等中性粒细胞趋化因子，从而促进中性粒细胞炎症。研究还发现部分GZMK⁺ CD8⁺ T细胞发生克隆扩增并识别EBV抗原，揭示了T细胞克隆、基质细胞和组织炎症之间新的功能联系，并为理解多种慢性炎症中的GZMK⁺ CD8⁺ T细胞功能提供了新的机制框架。
5. Zhian Chen, Yanfang Cui, Yin Yao, … Christopher Parish, Di Yu*. (2023) Heparan sulfate regulates IL-21 bioavailability and signal strength that control germinal center B cell selection and differentiation. Science Immunology. 8, eadd1728
研究概要：
本研究发现了一种此前未被认识的细胞因子生物利用度调控机制：细胞对IL-21的应答不仅由IL-21受体表达决定，还受到细胞外肝素硫酸蛋白聚糖对IL-21捕获和储存的调控。肝素硫酸通过限制生发中心内IL-21的局部生物利用度及信号强度，对B细胞的竞争性选择、分化以及抗体分泌细胞形成实施精细调控。研究进一步证明，IL-21信号强度能够影响抗体亲和力和抗体库多样性，从而建立了非受体依赖的细胞因子敏感性调控这一新的概念框架，并为细胞因子药物的设计和优化提供了理论基础。
6. Yin Yao#, Zhian Chen#, Hao Zhang#, … Zheng Liu*, Di Yu*. (2021) Selenium-GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis. Nature Immunology. 22(9):1127–1139.
研究概要：
本研究首次揭示TFH细胞对铁死亡具有高度选择性易感性，从而将铁死亡确立为调控TFH细胞存活和体液免疫的重要生理机制。研究发现，清除脂质过氧化物的关键酶GPX4对于保护TFH细胞免于铁死亡至关重要；GPX4功能受损可显著降低TFH细胞数量并削弱生发中心及抗体应答。研究进一步发现，作为GPX4必需微量元素的硒能够提高GPX4表达和活性，并通过人体干预研究证明补充硒可以增强疫苗免疫应答。该工作建立了硒–GPX4–铁死亡–TFH–抗体免疫之间的功能联系，并为通过调控铁死亡增强疫苗免疫提供了新的理论和干预基础。
7. Ying Tian, Fan Zhang, Yefeng Qiu, Shuang Wang, Feng Li, Jiawei Zhao, Chao Pan, Yong Tao*, Di Yu*, Wei Wei*. (2021) Reduction of choroidal neovascularization via cleavable VEGF antibodies conjugated to exosomes derived from regulatory T cells. Nature Biomedical Engineering. 5(9):968–982.
研究概要：
本研究针对脉络膜新生血管和视网膜新生血管同时具有血管生成与炎症两种病理过程的问题，设计了一种结合免疫调控与抗血管生成作用的新型纳米药物。研究将调节性T细胞来源的外泌体与抗VEGF抗体通过可被基质金属蛋白酶切割的连接肽偶联，使工程化外泌体能够富集于新生血管病灶，并在局部实现抗VEGF药物释放，同时发挥TREG外泌体的抗炎作用。该策略在小鼠及非人灵长类脉络膜新生血管模型中均显著降低血管新生和炎症，为利用免疫细胞来源外泌体实现抗体治疗与免疫调节的协同递送提供了新的转化范式。
8. Yang Yang, Hongjian Sun, Yu Zhang, Tiefu Zhang, Jialei Gong, Yunbo Wei, Yong-Gang Duan, Minglei Shu, Yuchen Yang, Di Wu*, Di Yu*. (2021) Dimensionality reduction by UMAP reinforces sample heterogeneity analysis in bulk transcriptomic data. Cell Reports. 36(4):109442.
研究概要：
本研究系统比较了PCA、MDS、t-SNE和UMAP四种主要降维方法在大规模bulk transcriptomic datasets中的表现，证明UMAP能够更有效地区分已知生物学亚群，并发现此前未被识别的样本异质性和潜在临床亚群。研究表明，非线性流形学习不仅适用于单细胞分析，同样能够显著提升复杂人群bulk transcriptomic data的可视化和分层能力。该研究为随后发展面向人群免疫组学和单细胞数据的可解释流形学习方法奠定了方法学基础。
9. Jun Deng#, Qian Chen#, Zhian Chen#, … Liwei Lu*, Di Yu*. (2021) The metabolic hormone leptin promotes the function of TFH cells and associates with vaccine responses. Nature Communications. 12(1):3073.
研究概要：
本研究首次揭示代谢激素leptin是连接机体营养状态与TFH细胞功能的重要信号分子。研究发现，leptin通过促进TFH细胞活化和IL-21产生，支持生发中心反应及抗体应答；在营养不良导致低leptin状态时，TFH功能和疫苗免疫应答受到明显抑制。人体研究进一步显示，较低的leptin水平与较差的疫苗应答相关。该工作建立了营养代谢–leptin–TFH–疫苗免疫之间的机制联系，为理解营养状态影响感染和疫苗免疫的个体差异提供了理论基础。
10. Jing He#, Ruijun Zhang#, Miao Shao#, … Di Yu*, Xiaolin Sun*, Zhanguo Li*. Efficacy and safety of low-dose IL-2 in the treatment of systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases. (2020) 79(1):141–149.
研究概要：
这是首项评价低剂量IL-2治疗系统性红斑狼疮（SLE）的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。在此前机制研究和开放标签临床研究的基础上，本研究进一步证明低剂量IL-2治疗SLE具有良好的安全性，并能够改善临床疾病活动。该研究为低剂量IL-2从机制驱动的实验性治疗向循证临床干预迈进提供了关键证据，并推动了通过选择性恢复调节性T细胞稳态治疗自身免疫性疾病这一新的免疫治疗范式。
11. Yin Yao#, Zhi-Chao Wang#, Nan Wang, Peng-Cheng Zhou, Cai-Ling Chen, Jia Song, Li Pan, Bo Liao, Xin-Hao Zhang, Yong-Shi Yang, Xiao-Yan Xu, Rong-Fei Zhu, Di Yu*, Zheng Liu*. (2019) Allergen immunotherapy improves defective follicular regulatory T cells in patients with allergic rhinitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 144(1):118–128.
研究概要：
本研究系统揭示了过敏性鼻炎患者滤泡调节性T细胞（TFR）功能受损，并将其与异常IgE产生和疾病活动联系起来。功能实验显示，患者TFR细胞抑制TFH细胞和B细胞应答的能力下降；经过过敏原免疫治疗后，循环TFR细胞的数量和功能得到恢复，而且这种改善与临床缓解相关。研究由此揭示了TFR细胞在维持过敏原特异性体液免疫耐受中的重要作用，并提示TFR细胞既可能成为优化过敏原免疫治疗的作用靶点，也可作为监测治疗反应的免疫学生物标志物。
12. Yew Ann Leong, Yaping Chen, Hong Sheng Ong, … Axel Kallies*, Di Yu*. (2016) CXCR5+ follicular cytotoxic T cells control viral infection in B cell follicles. Nature Immunology. 17(10):1187–1196.
研究概要：
本研究首次系统鉴定和功能解析了一类表达CXCR5和TCF1、能够进入B细胞滤泡的CD8⁺ T细胞亚群，即follicular cytotoxic T cells（TFC）。这些细胞能够进入传统细胞毒性T细胞较难到达的B细胞滤泡，并控制发生于该区域的病毒感染，包括涉及B细胞和TFH细胞的感染。研究进一步发现TFC细胞具有独特的分化程序以及记忆样、低耗竭表型。该发现拓展了CD8⁺ T细胞功能分化的基本框架，并为清除B细胞滤泡中的慢性感染以及靶向B细胞和TFH来源恶性肿瘤提供了新的免疫学思路。
13. Jing He#, Xia Zhang#, Yunbo Wei#, … Di Yu*, Zhanguo Li*. (2016) Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4+ T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus. Nature Medicine. 22(9):991–993.
研究概要：
本研究开展了低剂量IL-2治疗系统性红斑狼疮的早期临床研究，并建立了其作为机制驱动型免疫调节治疗的重要基础。免疫学分析发现，低剂量IL-2不仅选择性扩增TREG细胞，同时能够抑制与疾病发生密切相关的TFH和TH17细胞，从而纠正SLE患者异常的CD4⁺ T细胞亚群平衡。该研究证明，通过利用不同T细胞亚群对IL-2信号敏感性的差异，可以实现选择性的体内免疫重塑，为低剂量IL-2治疗自身免疫和炎症性疾病提供了重要的机制和临床依据。
14. Jing He#, Louis M Tsai#, Yew Ann Leong, … Zhanguo Li*, Di Yu*. (2013) Circulating precursor CCR7loPD-1hi CXCR5+ CD4+ T cells indicate follicular helper T cell activity and promote antibody responses upon antigen re-exposure. Immunity. 39(4):770–781.
研究概要：
本研究首次系统鉴定了具有CCR7lo PD-1hi CXCR5⁺表型的循环前体TFH细胞，并证明这些细胞可反映淋巴组织中活跃的TFH免疫应答。研究建立了一种无需直接获取淋巴结等淋巴组织、即可利用外周血动态监测人体TFH细胞活动的方法，使TFH生物学能够被广泛研究于疫苗接种、感染、自身免疫性疾病和免疫缺陷等临床场景。该表型框架随后成为人体TFH研究和临床免疫监测中最广泛使用的方法之一，并推动了从组织免疫学向可纵向监测的人体免疫学转化。
15. Di Yu, Sudha Rao, Louis M Tsai, Sau K Lee, Yiqing He, Elissa L Sutcliffe, Monika Srivastava, Michelle Linterman, Lei Zheng, Nicholas Simpson, Julia I Ellyard, Ian A Parish, Cindy S Ma, Qi-Jing Li, Christopher R Parish, Charles R Mackay*, Carola G Vinuesa*. (2009) Transcriptional repressor Bcl-6 directs Tfh lineage commitment. Immunity. 31(3):457–468.
研究概要：
这项奠基性研究确立了BCL6是指导TFH细胞谱系分化的关键转录调控因子，从分子层面证明TFH细胞具有独立于其他CD4⁺ T细胞亚群的分化程序，为将TFH确立为一个独立CD4⁺ T细胞亚型提供了关键理论基础。BCL6–TFH这一调控轴随后成为理解生发中心形成、B细胞选择、抗体产生、疫苗应答以及抗体介导自身免疫性疾病的核心机制之一。该发现构成了现代TFH生物学的重要基础，并持续影响疫苗、自身免疫和肿瘤免疫等多个领域。
16. Di Yu, Andy Hee-Meng Tan, Xin Hu, Vicki Athanasopoulos, Nicholas Simpson, Diego G Silva, Andreas Hutloff, Keith M Giles, Peter J Leedman, Kong Peng Lam, Christopher C Goodnow*, Carola G Vinuesa*. (2007) Roquin represses autoimmunity by limiting inducible T-cell co-stimulator messenger RNA. Nature. 450:299–303.
研究概要：
本研究发现RNA结合蛋白Roquin是限制T细胞活化和自身免疫的重要转录后调控因子，并揭示其通过调控ICOS mRNA稳定性限制ICOS表达的分子机制。Roquin功能异常导致ICOS过度表达、TFH细胞异常扩增及自身抗体产生，最终驱动自身免疫和炎症。该研究首次建立了RNA稳定性调控与TFH细胞分化、自身免疫之间的直接联系，揭示了TFH细胞的首个重要转录后调控机制，也为后来RNA结合蛋白和RNA代谢调控免疫细胞命运的研究奠定了基础。
【代表性综述论文】
1. Cui-Lian Guo, Chong-Shu Wang, Xiang-Hong Wang, Di Yu*, Zheng Liu*. (2025) GZMK+ CD8+ T cells: multifaceted roles beyond cytotoxicity. Trends in Immunology. 46(8):562–572.
2. Di Yu*, Lucy S.K. Walker, Zheng Liu, Michelle A. Linterman, Zhanguo Li. (2022) Targeting TFH cells in human diseases and vaccination: rationale and practice. Nature Immunology. 23(8):1157–1168.
3. Yin Yao, Cai-Ling Chen, Di Yu*, Zheng Liu*. (2021) Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy. Allergy. 76(2):456–470.
4. Jun Deng, Yunbo Wei, Vera R. Fonseca, Luis Graca*, Di Yu*. (2019) T follicular helper cells and T follicular regulatory cells in rheumatic diseases. Nature Reviews Rheumatology. 15(8):475–490.
5. Di Yu*, Lilin Ye*. (2018) A Portrait of CXCR5+ Follicular Cytotoxic CD8+ T cells. Trends in Immunology. 39(12):965–979.
6. Carola G. Vinuesa*, Michelle A. Linterman*, Di Yu*, Ian C. MacLennan. (2016) Follicular Helper T Cells. Annual Review of Immunology. 34:335–368.
7. Di Yu, Carola G. Vinuesa*. (2010) The elusive identity of T follicular helper cells. Trends in Immunology. 31(10):377–383.
课题组长
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