胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM），具有高度免疫抑制的肿瘤微环境。肿瘤中的髓系细胞主要包括脑内常驻小胶质细胞和外周浸润的单核细胞来源巨噬细胞（monocyte-derived macrophages，Mo/MDMs），但二者在疾病进展中的空间分布和免疫功能仍缺乏清晰认识。疾病相关小胶质细胞最早在神经退行性疾病研究中被发现，其是否同样存在于胶质瘤，以及如何调控T细胞免疫应答，是本研究关注的核心科学问题。
为阐明上述问题，研究团队结合时间序列单细胞转录组、空间转录组、组织成像及遗传谱系示踪技术，系统解析了胶质瘤进展过程中小胶质细胞的时空重塑过程。研究发现，脑内常驻小胶质细胞并非在肿瘤微环境中简单获得统一的免疫抑制表型，而是沿着稳态、活化至DAM状态发生连续转换，并在肿瘤边缘及侵袭前沿形成具有明显空间特征的细胞群。研究通过Cst7-CreER及双重重组谱系示踪体系进一步证实，胶质瘤微环境中的Cst7⁺ DAM来源于脑内常驻小胶质细胞，并可在肿瘤局部持续维持。
进一步研究揭示，DAM的免疫功能具有显著的阶段依赖性。肿瘤早期，IFN-γ信号驱动小胶质细胞同时上调MHC-II和PD-L1表达，使其兼具抗原呈递与免疫检查点调控能力；伴随肿瘤进展，TLR相关信号逐渐增强，并通过TLR2相关机制抑制Ciita转录，导致MHC-II表达下降，而PD-L1则持续高表达。由此，DAM由早期“可呈递抗原、受检查点调控”的状态，逐步转向晚期“抗原呈递受限、免疫抑制增强”的状态。
功能实验进一步表明，这种阶段性转换直接决定了DAM对T细胞免疫及免疫检查点治疗的影响。在肿瘤早期，抗PD-L1治疗显示出显著的抗肿瘤效果，而同步清除DAM会削弱其疗效，提示早期DAM是PD-L1阻断治疗的重要效应细胞群；相比之下，晚期DAM抗原呈递能力下降，并表现出更多与T细胞接触、清除及局部免疫抑制相关的功能特征。人类胶质瘤单细胞数据进一步证实，DAM样小胶质细胞及其相关免疫调控特征在人类肿瘤中的保守性。
图1. 疾病相关小胶质细胞在胶质瘤进展过程中发生阶段性表型转换并调控T细胞免疫
综上，本研究揭示了胶质瘤微环境中小胶质细胞从稳态向DAM状态转变的时空规律，并发现DAM在不同肿瘤阶段具有不同的免疫调节功能。该研究表明，胶质瘤中的小胶质细胞并非静态的免疫抑制细胞，而是随疾病进展发生动态重编程。因此，针对髓系微环境及免疫检查点的治疗策略，需要综合考虑细胞来源、空间位置、功能状态及疾病阶段。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所助理研究员钱嘉文、复旦大学附属华山医院王琛博士、复旦大学附属儿科医院张毅博士、上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士后李从文为本文共同第一作者；钱嘉文助理研究员、上海交通大学医学院附属儿童医院赵瑞教授、复旦大学储以微教授及上海交通大学医学院上海市免疫学研究所Florent Ginhoux教授为本文共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、中国博士后科学基金等项目支持，并得到上海市免疫学研究所流式平台、显微成像平台的技术支持。特别感谢上海市免疫学研究所苏冰教授在本研究过程中给予的大力支持，同时感谢刘兆远课题组和Svetoslav Chakarov课题组对本研究的帮助。
原文链接：Qian J, Wang C, Zhang Y, Li C, et al. Disease-associated microglia adopt stage-specific phenotypes that regulate T cell fate and immunity in glioma. Immunity. 2026;59:2299–2316.DOI: 10.1016/j.immuni.2026.06.024
1.Silvin, A., Qian, J., and Ginhoux, F. (2023). Brain macrophage development, diversity and dysregulation in health and disease. Cell Mol Immunol 20, 1277-1289. 10.1038/s41423-023-01053-6.
2.Gutmann, D.H., and Kettenmann, H. (2019). Microglia/Brain Macrophages as Central Drivers of Brain Tumor Pathobiology. Neuron 104, 442-449. 10.1016/j.neuron.2019.08.028.
3.Pombo Antunes, A.R., Scheyltjens, I., Lodi, F., Messiaen, J., Antoranz, A., Duerinck, J., Kancheva, D., Martens, L., De Vlaminck, K., Van Hove, H., et al. (2021). Single-cell profiling of myeloid cells in glioblastoma across species and disease stage reveals macrophage competition and specialization. Nat Neurosci 24, 595-610. 10.1038/s41593-020-00789-y.
4.Keren-Shaul, H., Spinrad, A., Weiner, A., Matcovitch-Natan, O., Dvir-Szternfeld, R., Ulland, T.K., David, E., Baruch, K., Lara-Astaiso, D., Toth, B., et al. (2017). A Unique Microglia Type Associated with Restricting Development of Alzheimer's Disease. Cell 169, 1276-1290 e1217. 10.1016/j.cell.2017.05.018.
5.Qian, J., Luo, F., Yang, J., Liu, J., Liu, R., Wang, L., Wang, C., Deng, Y., Lu, Z., Wang, Y., et al. (2018). TLR2 Promotes Glioma Immune Evasion by Downregulating MHC Class II Molecules in Microglia. Cancer Immunol Res 6, 1220-1233. 10.1158/2326-6066.CIR-18-0020.
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