慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）是全球范围内重要的公共健康问题，其共同病理特征是持续性炎症反应和进行性肾脏纤维化。巨噬细胞作为肾脏免疫微环境的重要组成部分，在炎症调控和纤维化进程中发挥关键作用。然而，巨噬细胞具有高度异质性和可塑性，不同功能亚群在疾病进展中的作用尚未完全明确。近年来的研究表明，巨噬细胞可呈现多种功能状态，不同亚群在炎症调控和组织纤维化过程中发挥特异性作用，其中促纤维化巨噬细胞被认为是推动纤维化进展的重要调节群体。STK40是一类具备支架功能的假激酶蛋白，可调控COP1介导的底物泛素化修饰。但目前尚无研究明确STK40是否参与促纤维化巨噬细胞的表型分化与功能塑造，其在肾脏炎症及纤维化发生发展中的调控作用与分子机制仍有待阐明。

本研究首先利用髓系细胞特异性Stk40 敲除小鼠发现STK40缺失可显著加重单侧输尿管梗阻（UUO）诱导的肾脏纤维化及衰老相关性肾脏纤维化，同时显著促进肾组织胶原沉积，并上调纤维化标志物纤连蛋白（Fibronectin）与α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达水平。通过单细胞RNA测序分析，研究团队发现STK40缺失导致Arg1⁺巨噬细胞亚群比例显著升高。进一步分析发现Arg1⁺巨噬细胞呈现典型的促纤维化特征，高表达大量细胞外基质调控相关基因，并参与调控上皮-间质转分化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）。体外共培养实验表明，STK40缺失巨噬细胞可促进肾小管上皮细胞α-SMA表达，而敲低Arg1能够明显减弱这一作用。此外，STK40缺失还促进巨噬细胞向肌成纤维细胞转变（macrophage-to-myofibroblast transition，MMT），进一步增强肾脏纤维化进程。分子机制研究中，本研究证实STK40缺失导致巨噬细胞中STAT3信号通路异常激活，而STAT3抑制剂能够有效阻断STK40缺失诱导的Arg1⁺巨噬细胞增加，表明STAT3是介导该调控过程的重要关键分子。进一步研究发现，STK40能够同时结合COP1和STAT3，促进COP1介导的STAT3多聚泛素化，从而降低STAT3蛋白稳定性并抑制其过度活化。最后，为评估该靶点的临床转化价值，本研究利用Arg1特异性小分子抑制剂CB-1158开展干预实验。动物结果显示，CB-1158药物处理可显著缓解Stk40敲除小鼠肾脏纤维化加重的病理表型。上述结果表明，靶向抑制Arg1⁺促纤维化巨噬细胞有望成为慢性肾脏纤维化精准治疗的全新策略。

综上，本研究揭示了STK40作为免疫细胞稳态调控因子，通过促进COP1介导的STAT3泛素化，限制Arg1⁺促纤维化巨噬细胞形成并抑制肾脏纤维化进展（图1），为理解巨噬细胞功能异质性及开发纤维化治疗策略提供了新的理论依据。

1.Ni J#, Li J#, Sun S#, Liu J, Jiang Z, Tao Y, Wang H, He G, Ahmadi Nishaboori S, Li X, Liu X, Li X, Ji Z*, Lan H*, Zhang D* and Wu X*. Acta Pharmacologica Sinica. 2026.

2. Wang H#, Shi L#, Jiang K#, Wu S#, Jiang Z, Tao Y, Li J, Li X, Liu J, Ni J, Wu EJ, Wu SJ, Chen G, Qin M, Xu L, Lai C-H, Aicher A, Ye Y*, Heeschen C*, Cao YJ*, Wu X*. Targeting TMED4 enhances CD8 + T cell function and CAR-T cell efficacy in solid tumors through the IRE1α-autophagy axis. Science Advances. 2026, 12(24). PMID: 42284413

3. Jiang Z#, Wang H#, Wang X#, Duo H#, Tao Y, Li J, Li X, Liu J, Ni J, Wu EJ, Xiang H, Guan C, Wang X, Zhang K, Zhang P, Hou Z, Liu Y, Wang Z, Su B, Li B, Hao Y*, Li B*, Wu X*. TMED4 facilitates Treg suppressive function via ROS homeostasis in tumor and autoimmune mouse models. J Clin Invest. 2024, e179874. PMID: 39480507

4. Tao Y, Jiang Z, Wang H, Li J, Li X, Ni J, Liu J, Xiang H, Guan C, Cao W, Li D, He K, Wang L, Hu J, Jin Y, Liao B*, Zhang T*, and Wu X*. Pseudokinase STK40 promotes Th1 and Th17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors. Sci Adv. 2024, 10(47). PMID: 39565845

5. Sun S#, Ni J#, Liu J, Tan J, Jin R*, Li H*, Wu X*. Ubiquitin-Conjugating Enzyme Ubc13 in Macrophages Suppresses Lung Tumor Progression Through Inhibiting PD-L1 Expression. Eur J Immunol. 2024, e202451118. PMID: 39711265.

6. Cao W#, Liu J#, Jiang Z, Tao Y, Wang H, Li J, Ni J*, and Wu X*. Tumor suppressor Adenomatous Polyposis Coli sustains dendritic cell tolerance through IL-10 in a β-catenin dependent manner. Journal of Immunology. 2023. PMID: 37000474

7. Xiang H, Tao Y, Jiang Z, Huang X, Wang H, Cao W, Li J, Ding R, Shen M, Feng R, Li L, Guan C, Liu J, Ni J, Chen L, Wang Z, Ye Y, Zhong Q, Liu J*, Zou Q*, Wu X*. Vps33B controls Treg cell suppressive function through inhibiting lysosomal nutrient sensing complex-mediated mTORC1 activation. Cell Rep. 2022, 39(11):110943. PMID: 35705052

8. Kim MC#, Borcherding N#, Ahmed KK#, Voigt AP#, Vishwakarma A, Kolb R, Kluz PN, Pandey G, De U, Drashansky T, Helm EY, Zhang X, Gibson-Corley KN, Klesney-Tait J, Zhu Y, Lu J, Lu J, Huang X, Xiang H, Cheng J, Wang D, Wang Z, Tang J, Hu J, Wang Z, Liu H, Li M, Zhuang H, Avram D, Zhou D, Bacher R, Zheng SG, Wu X*, Zakharia Y*, Zhang W*. CD177 modulates the function and homeostasis of tumor-infiltrating regulatory T cells. Nat Commun. 2021; 12(1):5764. PMID: 34599187