Sci Adv | 免疫所吴学锋/叶幼琼团队等揭示靶向TMED4通过IRE1α-自噬轴增强CD8+T细胞功能及实体瘤CAR-T疗效的新机制-上海市免疫学研究所

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Sci Adv | 免疫所吴学锋/叶幼琼团队等揭示靶向TMED4通过IRE1α-自噬轴增强CD8+T细胞功能及实体瘤CAR-T疗效的新机制
发布日期：2026-06-13

2026年6月12日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所吴学锋课题组及合作团队在Science Advances期刊发表了题为“Targeting TMED4 enhances CD8⁺ T cell function and CAR-T cell efficacy in solid tumors through the IRE1α-autophagy axis”的研究论文。该研究首次揭示内质网应激相关跨膜蛋白TMED4是CD8⁺ T细胞耗竭的关键调控分子，靶向TMED4可通过IRE1α-自噬轴增强T细胞抗肿瘤功能，并显著提升CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。该研究为改善实体瘤免疫治疗提供潜在的治疗靶点以及新思路。

CD8⁺ T细胞通过识别肿瘤抗原并发挥细胞毒性作用，在清除癌细胞中发挥着核心作用。然而，在复杂且庞大的实体瘤微环境中，肿瘤浸润CD8⁺ T细胞（TILs）和CAR-T细胞常面临严重的免疫抑制，进而陷入T细胞耗竭（T cell exhaustion）状态。耗竭的CD8⁺ T细胞主要表现为持续表达抑制性受体（如PD-1、TIM-3、CTLA-4等），分泌IFN-γ、TNF-α、IL-2等细胞因子的能力下降，以及增殖功能受损。尽管已有研究揭示内质网应激（ER stress）和自噬（autophagy）在调控肿瘤浸润T细胞功能中发挥重要作用，但维持T细胞耗竭、限制其抗肿瘤活性的深层机制仍有待阐明。

研究团队首先基于结直肠癌单细胞测序数据及TCGA多癌种数据库分析发现，TMED4在多种癌症的肿瘤组织中呈高表达，且其在CD8⁺ T细胞中的表达水平与T细胞介导的免疫功能呈显著负相关。进一步研究表明，TMED4的缺失不仅显著上调促炎性细胞因子的分泌，还重塑了CD8⁺ T细胞的转录谱，表现为PD-1⁺TIM-3⁺终末耗竭T细胞（Tex_term）比例显著下降，而具有增殖潜能的祖细胞样耗竭T细胞（Tex_prog）亚群明显增多。分子机制研究揭示，TMED4敲除导致CD8⁺ T细胞中IRE1α（由Ern1基因编码）的磷酸化水平及其下游靶点XBP1s表达上调，且这种内质网应激的激活伴随自噬流的显著增强。通过构建双基因敲除小鼠模型，研究团队证实，敲除IRE1α或自噬核心调节因子Beclin1均可逆转TMED4缺失所带来的抗肿瘤增效作用，从而确证TMED4通过IRE1α驱动的自噬途径限制T细胞终末耗竭的全新机制（图1）。

图1. TMED4调控CD8⁺ T及CAR-T细胞功能的分子机制模式图

研究团队进一步在实体瘤CAR-T疗法中验证了其临床转化潜力。研究构建了靶向Claudin 18.2（CLDN18.2）和HER2的CAR-T细胞。体内外实验一致表明，TMED4缺失的CAR-T细胞具有更强的靶向杀伤能力、更高的促炎细胞因子分泌水平以及更低的终末耗竭程度，在靶向CLDN18.2或HER2的MC38及B16F10实体瘤模型中显著抑制肿瘤生长，并大幅延长小鼠生存期。此外，采用反义寡核苷酸（ASO）药理学抑制CD8⁺ T细胞及CAR-T细胞中的TMED4，同样显著提升其的抗肿瘤效果；且与抗PD-1抗体联用表现出协同效应。以上结果表明，TMED4是一个极具潜力的CAR-T增效靶点，药物干预靶向TMED4有望赋能临床转化。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所直博生王会子、北京大学深圳研究生院师利采、上海交通大学医学院单细胞组学中心姜珂及上海市免疫学研究所吴舒瑶为本文的共同第一作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所吴学锋研究员、北京大学深圳研究生院曹宇研究员、意大利Candiolo癌症研究所Christopher Heeschen研究员、上海市免疫学研究所叶幼琼研究员为本文的共同通讯作者。

[ 吴学锋课题组近年代表性论文 ]

1. Wang H # , Shi L # , Jiang K # , Wu S # , Jiang Z, Tao Y, Li J, Li X, Liu J, Ni J, Wu EJ, Wu SJ, Chen G, Qin M, Xu L, Lai C-H, Aicher A, Ye Y*, Heeschen C*, Cao YJ*, Wu X*. Targeting TMED4 enhances CD8 + T cell function and CAR-T cell efficacy in solid tumors through the IRE1α-autophagy axis. Science Advances

12 Jun 2026 Vol 12, Issue 24 DOI: 10.1126/sciadv.aee0517 PMID: 42284413

2. Jiang Z, # Wang H, #Wang X, # Duo H, # Tao Y, Li J, Li X, Liu J, Ni J, Wu EJ, Xiang H, Guan C, Wang X, Zhang K, Zhang P, Hou Z, Liu Y, Wang Z, Su B, Li B, Hao Y*, Li B*, Wu X*. TMED4 facilitates Treg suppressive function via ROS homeostasis in tumor and autoimmune mouse models. J Clin Invest. 2024 Oct 31:e179874. PMID: 39480507

3. Tao Y, Jiang Z, Wang H, Li J, Li X, Ni J, Liu J, Xiang H, Guan C, Cao W, Li D, He K, Wang L, Hu J, Jin Y, Liao B*, Zhang T*, and Wu X*. Pseudokinase STK40 promotes Th1 and Th17 cell differentiation by targeting FOXO transcription factors. Sci Adv. 2024 Nov 22;10(47):eadp2919. doi: 10.1126/sciadv.adp2919. Epub 2024 Nov 20. PMID: 39565845

4. Sun S # , Ni J # , Liu J, Tan J, Jin R * , Li H * , Wu X*. Ubiquitin-Conjugating Enzyme Ubc13 in Macrophages Suppresses Lung Tumor Progression Through Inhibiting PD-L1 Expression. Eur J Immunol. 2024 Dec 23:e202451118. doi: 10.1002/eji.202451118. Epub ahead of print. PMID: 39711265.

5. Cao W, # Liu J,# Jiang Z, Tao Y, Wang H, Li J, Ni J,* and Wu X*. Tumor suppressor Adenomatous Polyposis Coli sustains dendritic cell tolerance through IL-10 in a β-catenin dependent manner. Journal of Immunology. 2023 Mar 31: ji2300046. doi: 10.4049/jimmunol.2300046. PMID: 37000474

6. Xiang H, Tao Y, Jiang Z, Huang X, Wang H, Cao W, Li J, Ding R, Shen M, Feng R, Li L, Guan C, Liu J, Ni J, Chen L, Wang Z, Ye Y, Zhong Q, Liu J, * Zou Q, * Wu X*. Vps33B controls Treg cell suppressive function through inhibiting lysosomal nutrient sensing complex-mediated mTORC1 activation. Cell Rep. 2022 Jun 14; 39(11):110943. doi: 10.1016/j.celrep.2022.110943. PMID: 35705052

7. Kim MC#, Borcherding N#, Ahmed KK#, Voigt AP#, Vishwakarma A, Kolb R, Kluz PN, Pandey G, De U, Drashansky T, Helm EY, Zhang X, Gibson-Corley KN, Klesney-Tait J, Zhu Y, Lu J, Lu J, Huang X, Xiang H, Cheng J, Wang D, Wang Z, Tang J, Hu J, Wang Z, Liu H, Li M, Zhuang H, Avram D, Zhou D, Bacher R, Zheng SG, Wu X*, Zakharia Y*, Zhang W*. CD177 modulates the function and homeostasis of tumor-infiltrating regulatory T cells. Nat Commun. 2021; 12(1):5764. PMID: 34599187

吴学锋，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所课题组长（PI）、研究员、博士生导师。国家海外高层次人才青年计划获得者。美国宾夕法尼亚州州立大学博士，美国德州大学安德森癌症中心和美国加州大学圣地亚哥分校博士后。课题组长期致力于T/Treg细胞的细胞器稳态及应激反应及其对自身免疫性疾病和肿瘤免疫的调控和应用。近五年在国际学术期刊Journal of Clinical Investigation (2024), Science Advances (2024 & 2026)，Cell Reports (2022)，Nat. Commun. (2021)， J Immunol. (2021 & 2023)，Eur J Immunol. (2022 & 2024), Theranostics (2021) 等发表多篇最后/共同通讯作者论文。欢迎志同道合的青年才俊加入团队，共同探索解决重要临床科学问题，推动医学科学发展。联系邮箱：xuefengwu@shsmu.edu.cn。

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