2026年4月20日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所姚玉峰课题组在Nature Microbiology期刊发表了题为“Salmonella-derived haem inhibits macrophage phagocytosis and promotes infection in mice”的研究论文。该研究首次揭示沙门菌利用一种名为SirM的甲基转移酶上调自身血红素（haem）合成，分泌的血红素通过TLR4-Cdc42信号轴抑制巨噬细胞的吞噬作用（phagocytosis），同时诱导细胞焦亡（pyroptosis），从而增强沙门菌在宿主体内的定植与致病能力。此外，SirM在多种肠道致病菌中高度保守，能帮助病原菌在与肠道共生菌的竞争中占据优势。该研究揭示了病原菌利用代谢产物重塑宿主免疫微环境、实现免疫逃逸的新机制。

肠道病原菌在感染宿主的过程中，需面对宿主免疫系统尤其是巨噬细胞的杀伤¹。尽管已知血红素是病原菌生长所需的重要铁源²，但其在病原菌与宿主互作中的免疫调控功能尚不明确。研究团队利用转座子测序（Tn-seq）技术，首次在沙门菌中鉴定出一个功能未知的甲基转移酶，并依据其功能将其命名为SirM（Salmonella internalization regulator in macrophages）。该酶在沙门菌与巨噬细胞接触后被显著激活。机制研究表明，SirM通过甲基化修饰血红素合成关键酶HemL，促进沙门菌血红素的合成与分泌。分泌至胞外的血红素经TLR4抑制Cdc42激活，从而抑制巨噬细胞对沙门菌的吞噬作用。同时，沙门菌产生的血红素与脂多糖（LPS）协同作用，诱导巨噬细胞焦亡，进一步破坏宿主免疫防御（图1）。

图1.  沙门菌甲基转移酶SirM作用机制

值得关注的是，SirM及其介导的血红素合成机制在致病性肠杆菌科细菌（如沙门菌、致病性大肠杆菌EHEC和EPEC）中高度保守，而在非致病性肠杆菌及肠道共生菌中缺失。研究团队进一步通过小鼠竞争性感染模型证实，SirM为沙门菌提供了显著的竞争优势，使其能够在肠道炎症环境中有效抑制共生菌的定植，从而突破肠道定植抵抗（colonization resistance），建立感染。

该研究从病原菌视角出发，首次揭示了病原菌自身来源的血红素作为代谢产物，在逃逸宿主固有免疫应答中的关键作用。研究不仅深化了对病原菌-宿主互作机制的理解，也为开发靶向病原菌血红素合成/作用途径的新型抗感染策略提供了理论基础和潜在药物靶点。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士后王佐强、直博生唐璜和黄婉秋为文章的共同第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所姚玉峰教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院卢捷副研究员为文章的共同通讯作者。中国科学院分子植物科学卓越创新中心赵国屏院士，中国科学院上海有机化学研究所潘李锋研究员，上海交通大学医学院许悦研究员，北京中医药大学张玫研究员，上海交通大学医学院附属仁济医院陈磊研究员，福建农林大学余道进教授对本研究均有重要贡献。本研究工作得到国家自然科学基金重点项目、面上项目、青年项目、国家重点研发计划等经费支持。

1. Brown, Brown, G. C. Cell death by phagocytosis. Nat Rev Immunol 24, 91–102 (2024). https://doi.org/10.1038/s41577-023-00921-6

2. Contreras, H., Chim, N., Credali, A. & Goulding, C. W. Heme uptake in bacterial pathogens. Curr Opin Chem Biol 19, 34–41 (2014). https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2013.12.014

姚玉峰，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所教授，博士生导师，上海市高层次人才，病原菌致病及宿主天然免疫课题组组长。课题组长期致力于病原菌致病及宿主天然免疫反应研究，建立了完备的相关研究技术平台，围绕重要病原菌（沙门菌、铜绿假单胞菌、致病性大肠杆菌、具核梭杆菌、结核分枝杆菌等）致病机制调控及与宿主相互作用进行系统研究。相关研究成果发表于Nature Microbiology、Cell Reports、Nucleic Acids Research、PLoS Pathogens等国际学术期刊，为Trends in Microbiology撰写特邀综述。主持国家自然科学基金重点项目、面上项目、中美合作项目（NSFC-NIH）、国家重点研发计划、科技部973项目等多项国家级及省部级课题，入选上海市高层次人才计划并获得上海市科委青年科技启明星项目支持。长期为Nature Chemical Biology、EMBO J、mBio、Emerging Microbes & Infection以及微生物学报等杂志担任审稿人。

姚玉峰课题组长期招收博士后，具有微生物学和感染免疫等相关背景优先，欢迎更多优秀的人才（包括博士后等）加入。请感兴趣的申请者来函咨询：yfyao@sjtu.edu.cn。