以CAR-T为代表的过继性T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了令人瞩目的突破，但T细胞在体内的持久性不足及易耗竭仍是限制其对实体瘤疗效的主要瓶颈^{1, 2}。代谢重编程在决定T细胞的分化命运和功能中起着至关重要的作用。如何通过精准的代谢干预，在体外扩增阶段“印记”T细胞的长效记忆特征，是当前肿瘤免疫治疗领域的热点与难点³。

研究团队通过小分子化合物筛选，意外发现天然产物Lawsone能显著增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。并进一步利用化学蛋白质组学技术（DARTS）及基因编辑手段，确立了T细胞内的NQO1酶是Lawsone的作用靶点。有趣的是，Lawsone作为 NQO1的特异性底物催化氧化还原循环，引发NADPH的消耗与线粒体活性氧（mROS）的适度积累。机制研究揭示了Law-NQO1轴对T细胞命运决定独特的 “双相调控”（Biphasic regulation）模式：在起始阶段（Initial phase），Law-NQO1介导的NADPH氧化还原循环增强了戊糖磷酸途径（PPP）活性并提升mROS水平，从而激活AKT-FOXO1信号轴，驱动CD8⁺ T细胞向效应细胞分化；而在Lawsone撤除后的持续阶段（Sustained phase），持续激活的PPP途径重塑了T细胞的葡萄糖代谢网络，通过增加葡萄糖碳通量和核糖-5-磷酸（R5P）生成，显著增强了效应T细胞的线粒体适应性与细胞增殖能力。重要的是，PPP途径回补生成的NADPH能够阻断AKT-FOXO1通路，从而赋予效应T细胞关键的“干性”特征。这种时空特异性的调控最终形成了一种兼具强效应功能与长效干性的特殊亚群，研究团队将其命名为 Tpeec（PPP-enhanced effector CD8⁺ T cells）（图1）。

图1.  Law-NQO1氧化还原轴通过增强PPP途径赋予CD8⁺ T细胞干性与持久抗肿瘤能力

王锋，上海交通大学医学院／上海市免疫学研究所课题组长（PI）、研究员、博士生导师。 2005年本科毕业于北京师范大学，2010年获得北京生命科学研究所（NIBS）和北京师范大学联合培养博士学位。2010-2016年在斯坦福大学师从T细胞受体发现者Mark Davis院士进行博士后训练。长期致力于研究T细胞抗原识别和信号机制，以及抗原特异性T细胞在肿瘤等重大疾病免疫治疗中的作用。以通讯／第一作者身份在Immunity (2025)、Sci Immunol (2026)、JEM (2025)、PNAS (2018， 2020，2025)、EMBO J (2022)、Cell Discov (2021)、Nat Immunol (2016) 等国际期刊发表系列研究论文。以第一发明人申请国家／国际专利13项，开展实体瘤TCR-T免疫治疗临床试验。主持国家自然科学基金重点项目、免疫力解码专项和国家重点研发计划等10余项国家级及省部级课题。入选国家与上海市高层次青年人才计划，上海市浦江人才和曙光学者。担任中国生物医药产业链创新与转化联盟核酸药物分会副主委、免疫治疗药物分会秘书长，中国免疫学会青年工作委员会常委，中国药理学会呼吸药理专委会常委以及上海市免疫学会中医药免疫专委会副主委。