胰岛素抵抗是肥胖及其相关代谢性疾病（如2型糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病）的病理基础，而脂肪组织慢性低度炎症被认为是导致胰岛素抵抗的关键因素。在脂肪组织微环境中，除了巨噬细胞和T细胞等经典免疫细胞外，近年来发现的2型固有淋巴样细胞（ILC2s）在维持脂肪稳态、促进米色脂肪生成以及抑制局部炎症中发挥着重要作用^【1-3】。已有研究表明，肥胖可导致脂肪组织中ILC2s功能受损，但其背后的分子机制尚不完全清楚。

mTORC1是细胞内重要的代谢调控枢纽，在免疫细胞发育分化和功能活化中起关键作用^【4】。研究团队首先通过RNA-seq和磷酸化蛋白检测发现，高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠以及2型糖尿病患者的脂肪组织ILC2s中，mTORC1信号通路活性显著降低。机制探索表明肥胖小鼠血清中升高的游离脂肪酸（如棕榈酸）可直接抑制ILC2s中mTORC1的活化。为明确mTORC1在ILC2中的调控功能，团队构建了ILC谱系特异性（Id2-CreERT2）或ILC2特异性（R5/+）敲除mTORC1核心蛋白Raptor的小鼠模型。结果发现，Raptor缺失导致脂肪组织ILC2s数量减少、增殖能力下降、IL-5和IL-13等2型细胞因子产生受损。这表明mTORC1信号对维持ILC2的稳态和效应功能至关重要。

在机体代谢水平，ILC2特异性Raptor敲除小鼠在高脂饮食诱导下，虽体重和脂肪含量与对照组无显著差异，却表现出更严重的空腹高血糖、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。其脂肪组织中炎症性巨噬细胞（尤其是M1型）浸润增加，抗炎环境被破坏，形成了促胰岛素抵抗的微环境。过继转移实验进一步证实，来自Raptor敲除小鼠的ILC2s无法改善受体肥胖小鼠的糖代谢，凸显了mTORC1信号对ILC2代谢调节功能的必要性。 在细胞代谢水平，团队发现mTORC1缺失的ILC2s氧化磷酸化（OXPHOS）能力减弱，线粒体质量、ATP生成和备用呼吸容量均下降。RNA-seq提示线粒体生物合成相关基因（如Ppargc1a, Tfam）表达下调。这表明mTORC1通过调控线粒体代谢维持ILC2的适应性。深入机制研究发现mTORC1主要通过PPARγ调控ILC2线粒体代谢与效应功能。

已知PPARγ可调控IL-33受体ST2的表达^【5】，本研究发现mTORC1-PPARγ轴确实调控ILC2s表面ST2的表达水平。Raptor缺失的ILC2 表面ST2表达下降导致ILC2对IL-33的反应性降低，而回补ST2同样能部分恢复Raptor缺失ILC2s的功能下降。这些结果表明mTORC1-PPARγ-ST2是一条连续的信号轴，共同维持ILC2的活化状态。上游机制研究表明，mTORC1通过促进低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达来上调PPARγ。抑制HIF-1α可消除WT与KO ILC2s在PPARγ表达、线粒体质量及细胞功能上的差异。因此，mTORC1–HIF-1α–PPARγ构成了调控脂肪组织ILC2代谢与功能的核心信号通路。

图1.  肥胖通过抑制mTORC1信号调控脂肪ILC2功能的作用机制模型