近年来，如何维持肿瘤微环境中效应T细胞的功能持久性，已经成为提升癌症免疫治疗疗效的关键科学问题^[1]。前期研究发现，具有自我更新能力的TCF1⁺ 祖源耗竭T（Tpex）细胞对于ICB治疗响应至关重要^[2-5]。然而，TCF1调控Tpex细胞的代谢适应性和在实体瘤微环境中的长期存活的分子机制亟需阐明。

基于对六种不同类型的人类实体瘤ICB治疗患者单细胞转录组数据分析，本研究发现PTMA在响应ICB治疗的CD8 Tpex细胞亚群中高表达，而且其表达水平与ICB疗效显著正相关。进一步的调控机制探索表明，PTMA的表达被T细胞关键转录因子TCF1直接转录激活。为阐明PTMA的细胞内在功能，研究人员构建了T细胞特异性敲除Ptma的小鼠模型，发现Ptma缺失完全阻断了抗PD-1疗法在肿瘤模型中的治疗效果。相反，在CD8 T细胞中过表达PTMA则能显著增强其体内的抗肿瘤免疫活性和功能。代谢检测表明，Ptma缺失的CD8 T细胞在体外持续抗原刺激或体内肿瘤微环境压力下，出现线粒体膜电位下降、氧化磷酸化能力受损及线粒体结构异常等一系列缺陷。分子机制方面探索，发现PTMA能够直接与线粒体转录因子A（TFAM）相互作用，通过这一互作，稳定TFAM蛋白水平，保护mtDNA免受氧化损伤，从而保障了编码电子传递链复合体的关键线粒体基因的转录与翻译。当PTMA缺失时，mtDNA稳定性下降，电子传递链功能受损，导致CD8 T细胞能量代谢崩溃并最终走向功能耗竭（图1）。

本研究首次系统性地揭示了TCF1-PTMA-TFAM-mtDNA轴在连接T细胞抗肿瘤功能持续性、线粒体基因组稳定性与细胞代谢适应性中的核心作用。它不仅阐明了Tpex细胞在恶劣肿瘤微环境中维持代谢适应性的新机制，还提示了PTMA可作为预测ICB疗效的潜在生物标志物及增强T细胞免疫疗法效力的新靶点，为克服实体瘤免疫治疗疗效低下的临床难题提供了新的理论基础。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士研究生黄珂伶、博士研究生李晓雪为文章的共同第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王锋研究员为文章的独立通讯作者。本研究工作得到国家自然科学基金重点项目、免疫力解码专项项目、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会应急攻关项目、上海市地方高水平大学协同创新团队和上海市免疫学研究所卓越科学家项目等经费支持。

图1. TCF1-PTMA轴维持Tpex细胞线粒体代谢，提升抗肿瘤免疫持久性机制

王锋，上海交通大学医学院／上海市免疫学研究所课题组长（PI）、研究员、博士生导师。 2005年本科毕业于北京师范大学，2010年获得北京生命科学研究所（NIBS）和北京师范大学联合培养博士学位。2010-2016年在斯坦福大学师从T细胞受体发现者Mark Davis院士进行博士后训练。长期致力于研究T细胞抗原识别和信号机制，以及抗原特异性T细胞在肿瘤等重大疾病免疫治疗中的作用。以通讯／第一作者身份在Immunity (2025)、Sci Immunol (2026)、JEM (2025)、PNAS (2018, 2020，2025)、EMBO J (2022)、Cell Discov (2021)、Nat Immunol (2016) 等国际期刊发表系列研究论文。以第一发明人申请国家／国际专利13项，开展实体瘤TCR-T免疫治疗临床试验。主持国家自然科学基金重点项目、免疫力解码专项和国家重点研发计划等10余项国家级及省部级课题。入选国家与上海市高层次青年人才计划，上海市浦江人才和曙光学者。担任中国生物医药产业链创新与转化联盟核酸药物分会副主委、免疫治疗药物分会秘书长，中国免疫学会青年工作委员会常委，中国药理学会呼吸药理专委会常委以及上海市免疫学会中医药免疫专委会副主委。