近年来，膳食营养与抗肿瘤免疫的相互作用机制已成为研究热点^[1]。多项研究，包括本课题组的工作，已揭示不同膳食成分对肿瘤浸润CD8⁺ T细胞的调控作用^[2-4]。然而，作为日常饮食中广泛存在的单糖，半乳糖在抗肿瘤免疫中的具体功能仍不明晰。尽管半乳糖在乳制品、水果等多种食物中含量丰富，现有关于糖类与肿瘤的研究主要聚焦于葡萄糖和果糖的代谢作用——因其在能量供应中的核心地位，导致半乳糖在肿瘤免疫调节中的功能长期受到忽视。值得注意的是，虽然半乳糖代谢异常与某些遗传性疾病相关^[5]，其在肿瘤微环境中对免疫代谢特征及CD8⁺ T细胞功能的具体调控机制仍有待深入阐明。基于前期临床数据的相关性分析，本研究团队发现肺癌、肠癌和肾癌患者血浆中半乳糖水平与肿瘤浸润CD8⁺ T细胞功能呈正相关。基于这一发现，研究人员构建了高半乳糖饮食干预的荷瘤小鼠模型，结果表明高半乳糖喂养可显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存期。进一步通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）联合流式细胞分析肿瘤微环境中的T细胞，揭示高半乳糖饮食能够抑制CD8⁺ T细胞由耗竭前体细胞（precursor exhausted T cells）向终末耗竭T细胞（terminally exhausted T cells）的分化进程。深入的机制研究揭示，半乳糖通过诱导肝脏代谢重编程，抑制肝细胞中 mTORC1 信号通路，进而上调胰岛素样生长因子结合蛋白-1 (IGFBP-1) 的表达。基于转录组学与表观基因组学的整合分析，研究团队阐明 IGFBP-1 通过拮抗胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 信号通路，减轻CD8⁺ T 细胞耗竭，维持其抗肿瘤功能。更重要的是，这些发现在临床样本中得到验证：患者血浆中高水平的 IGFBP-1 与肿瘤组织中 CD8⁺ T 细胞耗竭程度的降低及功能增强显著关联；同时，循环半乳糖水平与血清 IGFBP-1 浓度呈显著正相关。本研究首次系统性地揭示了膳食半乳糖-肝脏代谢-IGFBP-1-CD8⁺ T细胞免疫活性的分子调控轴，不仅确立了半乳糖作为调控肝脏与 CD8⁺ T 细胞互作的关键膳食因子，更提出 IGFBP-1 可作为潜在的肿瘤免疫治疗靶点，为基于膳食干预的肿瘤免疫治疗策略提供了坚实的理论基础和新的研究方向。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士生杜晛、上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科李文彦、河北工程大学附属医院肾脏科李桂英以及上海交通大学医学院上海市免疫学研究所过晨玥为文章的共同第一作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邹强，上海交通大学医学院附属新华医院崔心刚，河北大学附属医院倪志宇和复旦大学附属中山医院高强为文章的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金杰青、重点项目等资助，以及上海市免疫学研究所流式平台、基础医学院动科部等平台的技术支持。

[ 参考文献 ]

1.Wu Y.et al. Tumor-Host Cometabolism Collaborates to Shape Cancer Immunity. Cancer Discov.14(4),653-657. doi: 10.1158/2159-8290 (2024).

2. Fan, H. et al. Trans-vaccenic acid reprograms CD8(+) T cells and anti-tumour immunity. Nature 623, 1034-1043. doi: 10.1038/s41586-023-06749-3 (2023).

3. Bender, M.J. et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment. Cell 186, 1846-1862 e1826. doi: 10.1016/j.cell.2023.03.011 (2023).

4. Zhang, Y. et al. Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8(+) T cell responses. Cell Metab 35, 2107-2118 e2106. doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.011(2023).

5. Demirbas D.et al. Hereditary galactosemia. Metabolism. 83,188-196. doi: 10.1016/j.metabol (2018).