新型冠状病毒（SARS-CoV-2）自爆发以来持续进化并不断产生新的变异株，尤其是Omicron变异株及其子代毒株，具有较强的免疫逃逸能力，对公共卫生安全构成新的挑战。在此背景下，上海市免疫学研究所叶菱秀团队、苏冰团队联合上海交通大学附属瑞金医院呼吸与危重症医学科瞿介明团队进行了为期18个月的纵向研究，分析了经历一次新冠病毒感染（BA.5/BF.7突破感染）或两次感染（BA.5/BF.7突破感染和XBB感染）的人群中各变异株特异性和交叉反应抗体的动态变化特征。

研究发现，一次感染组中抗体水平随时间逐渐下降，并有原型株疫苗诱导的免疫印记现象；在两次感染组中，经历XBB感染后BA.5/BF.7、XBB1.5、JN.1等Omicron变异株中和抗体滴度显著升高，免疫印记也由原型株转变为BA.5/BF.7（图1）。这些结果表明，Omicron重复感染增加了中和抗体的广度，包括对JN.1等新型变异株的中和能力。

图1. Omicron重复感染增加了中和抗体的广度

      接下来分析中和抗体效力发现，一次感染组中XBB.1.5中和抗体效力随时间升高，表明发生了抗体亲和力成熟；而两次感染组中，除XBB.1.5外，BA.5、JN.1和KP.3中和抗体效力也在XBB感染后升高，表明重复感染增强包括JN.1等新变异株在内的Omicron变异株的中和抗体效力。

图2. Omicron重复感染增强中和抗体效力

      研究团队使用抗原吸附实验进一步分析了毒株特异性和不同毒株间交叉反应的抗体水平。结果发现，两次Omicron感染后BA.5、XBB.1.5、JN.1及XEC等变异株抗体中与SARS-CoV-2原型株交叉反应的抗体的比例降低，而Omicron毒株之间具有较强交叉反应。BA.5/BF.7突破感染和XBB感染诱导的JN.1中和抗体与BA.5和XBB.1.5交叉反应，而与SARS-CoV-2原型株的交叉反应较弱（图3）。并且，既往Omicron变异株感染诱导的JN.1交叉中和抗体对后续JN.1的感染具有保护作用。

图3. BA.5/BF.7突破感染和XBB感染诱导与JN.1交叉反应的抗体

图4. Omicron感染对中和抗体广度和效力的影响

本研究揭示了重复感染对个体抗体应答水平的影响（图4），不仅强调了持续监测和评估SARS-CoV-2变异株免疫逃逸能力的必要性，还为未来疫苗接种策略的制订和开发新型免疫增强手段提供了关键科学依据，对公共卫生防控具有重要指导意义。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士后游蕾、硕士生张露凝和实验师欧阳生群为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶菱秀研究员、苏冰教授和瑞金医院瞿介明教授为本文的共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划（2021YFA1301400、2024YFC3044400）、国家科技重大专项（2023ZD0506200）、国家自然科学基金（31930035、3231101303）、上海市科委科技创新行动计划（22JC1402600）、上海市科委2023年度生物医药定向项目（23DX1900300）、上海交通大学“2030计划”（2030-B23）、 中国博士后科学基金（2024M762018）、国家资助博士后研究人员计划（GZC20241042）等项目的资助。感谢上海交通大学医学院、上海市免疫学研究所以及上海交通大学医学院附属瑞金医院各平台和行政管理部门的鼎力支持。