胰腺星状细胞（PSCs）是胰腺癌肿瘤微环境（TME）中的关键组分，占基质成分的50%以上。在正常生理状态下，静息型PSCs维持着胰腺的正常结构和外分泌功能。然而，在胰腺癌等病理条件下，PSCs会被激活，进而过度分泌胶原蛋白，破坏细胞外基质（ECM）的动态平衡。同时，作为肿瘤组织生长因子的主要来源，激活的PSCs还显著促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性¹。值得注意的是，现有研究多将激活的PSCs视为均质群体进行研究，忽视了其内在的细胞异质性，这使得相关研究成果在临床转化中面临局限性^2-3。因此，系统阐明PSCs在胰腺癌TME中的激活调控机制、细胞异质性特征及其与TME其他组分的相互作用，对于开发新型胰腺癌靶向治疗策略具有重要意义。

为深入解析PSCs在胰腺癌发生发展中的作用，研究团队创新性地整合了流式分选PSCs的转录组和表观基因组数据、单细胞与空间转录组数据以及原位测序等多组学数据，系统比较了癌旁/正常组织与胰腺癌组织中PSCs的组成特征。研究首次揭示了PSCs从静息到激活转变的关键调控因子，并成功鉴定了四种具有不同功能的肿瘤相关胰腺星状细胞（TPSCs）亚群。研究发现，压力与低氧信号通过调控转录组和表观遗传重塑，驱动了PSCs在胰腺癌中的激活。激活后的PSCs可进一步分化为三种主要亚群：（1）炎症相关的CCL19⁺ TPSCs，主要富集于免疫细胞密集区；（2）具有平滑肌细胞特征的 MYH11⁺ TPSCs，主要定位于非恶性基质区域；（3）具有向癌症相关成纤维细胞（myCAFs）分化潜能的PLXDC1⁺ TPSCs，主要分布于恶性肿瘤细胞边界的基质区域，且与患者不良预后显著相关。

特别值得注意的是，研究发现PLXDC1⁺ TPSCs与侵袭性LRRC15⁺ myCAFs和SPP1⁺巨噬细胞在肿瘤边界形成紧密的空间共定位，通过复杂的相互作用共同构建了纤维化和免疫抑制微环境，导致CD8⁺ T细胞的耗竭与排斥。通过体外共培养实验，研究进一步证实了PLXDC1⁺ TPSCs具有诱导CD8+ T细胞耗竭的能力。此外，通过对接受免疫检查点抑制治疗（ICB）的胰腺癌患者单细胞转录组数据的深入分析，研究揭示了PLXDC1⁺  TPSCs与T细胞耗竭正相关，并在临床队列中验证了PLXDC1⁺ TPSCs与免疫治疗疗效不佳的显著关联。

本研究首次在单细胞和空间维度上系统解析了胰腺癌中PSCs的异质性特征及其功能调控网络，不仅为深入理解PSCs在胰腺癌发生发展中的作用机制提供了新的见解，更为开发基于靶向肿瘤边界富集的PLXDC1⁺ TPSCs的新型靶向治疗策略奠定了重要的理论基础。研究提出的靶向PSCs的治疗策略，有望为改善胰腺癌患者的治疗效果提供新的思路。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所杜艳华副研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院博士研究生赵一舟和海军军医大学附属长征医院李居东博士为文章的共同一作，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶幼琼研究员、上海交通大学医学院附属瑞金医院邹多武教授、海军军医大学附属长征医院邵成浩教授和河北大学附属医院程树杰教授为文章的共同通讯作者。该工作得到了上海市免疫学研究所李斌教授的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金和上海交通大学“2030”计划等项目资助，以及上海市免疫学研究所成像、测序等平台的技术支持。

[ 参考文献 ]

1. Sherman MH. Stellate Cells in Tissue Repair, Inflammation, and Cancer. Annu Rev Cell Dev Biol 2018; 34:333–355.

2 Schnittert J, Bansal R, Prakash J. Targeting Pancreatic Stellate Cells in Cancer. Trends Cancer 2019;5:128–142.

3. Helms EJ, Berry MW, Chaw RC, et al. Mesenchymal Lineage Heterogeneity Underlies Nonredundant Functions of Pancreatic Cancer–Associated Fibroblasts. Cancer Discov 2022; 12:484–501.