SSc是一种难治性自身免疫病，主要表现为微血管损伤、炎症以及皮肤和内脏器官的进行性纤维化^[1-2]。研究表明，T细胞在SSc的发病机制中起着关键作用，尤其是Th2细胞的失衡被认为是导致疾病进展的重要因素^[3-5]。CB2主要表达在外周免疫系统中，它的激活能够改善多种自身免疫性疾病^[6-8]。然而，CB2的激活对Th2适应性免疫以及相关疾病的调节机制？作用仍有待进一步研究。

本研究中，研究团队利用CB2高特异性激动剂HU-308，通过BLM-SSc小鼠模型确认了CB2的激活对皮肤和肺纤维化的治疗效果，并在CD4⁺ T细胞特异性缺失CB2基因的小鼠中诱导该模型，发现HU-308的治疗效果依赖于CD4⁺ T细胞中的CB2受体。BLM-SSc小鼠的肺组织中Th2细胞比例增加，而HU-308治疗显著抑制了Th2细胞的异常升高，并降低了肺和脾中的IL5和IL13的水平，这表明HU-308通过抑制Th2反应缓解SSc。在体外实验中，HU-308显著抑制了Th2细胞的分化和相关细胞因子的产生，RNA-seq测序分析显示，HU-308主要影响与细胞因子相关的下游信号通路，尤其是JAK-STAT信号通路。进一步研究表明，HU-308通过促进SOCS3蛋白的表达抑制了IL2下游STAT5的激活，从而抑制Th2细胞的分化。

为了继续探索CB2特异性激动剂治疗SSc的临床前景，研究人员分析了80名SSc患者和82名健康对照的外周血单个核细胞，结果发现，相比较正常健康人群，SSc患者中Th2细胞比例显著增加，且与皮肤纤维化mRSS评分成正相关。此外，在抗Scl-70抗体阳性的患者中，Th2细胞比例更高。进一步分析发现，SSc患者CD4⁺ T细胞中CB2和SOCS3的水平明显降低；STAT5a和STAT5b异常升高。而体外HU-308刺激能够促进SOCS3蛋白水平，并抑制了STAT5的激活。

综上，本研究揭示了CB2特异性激动剂HU-308如何通过促进SOCS3蛋白的表达，有效抑制IL2/STAT5信号通路，进而抑制Th2细胞的分化与功能。在系统性硬化症（SSc）的小鼠模型中，HU-308展现了显著的CB2依赖性治疗效果。此外，HU-308在体外实验中，对SSc患者外周血细胞的刺激也表现出类似的抑制Th2反应的作用。基于这些发现，研究团队认为HU-308有潜力成为治疗SSc的新策略。然而，为了验证其有效性和安全性，HU-308仍需经过进一步的临床试验。

上海交通大学医学院附属第六人民医院风湿免疫科博士生田娜、上海市免疫学研究所及中国科学院深圳先进技术研究院联合培养博士后成浩、上海交通大学医学院附属第六人民医院风湿免疫科博士生杜宇为本文的共同第一作者。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌研究员、上海交通大学医学院附属第六人民医院风湿免疫科戴生明主任、暨南大学生物医学转化研究院尹芝南研究员为本文通讯作者。本研究得到国家科技部重点研发项目、国家自然科学基金等项目资助，依托上海市免疫学研究所公共平台、上海交通大学医学院基础医学院公共技术平台等平台的技术支持。本研究还得到了中山大学肿瘤防治中心周鹏辉研究员、上海中医药大学附属中西医结合医院赵荫环主任、王蕾主任；上海交通大学医学院附属仁济医院吕良敬主任、殷翰林医生和上海中医药大学附属龙华医院曲环汝主任、朱竹菁医生等合作老师们的大力支持与帮助。

同年，同样在系统性硬化症领域，李斌课题组与附属仁济医院风湿免疫科室吕良敬教授团队联合在风湿病学领域顶级杂志Arthritis & Rheumatology在线发表了题为“Endothelial Response to Type I Interferon Contributes to Vasculopathy and Fibrosis and Predicts Disease Progression of Systemic Sclerosis”的研究论文。该研究绘制了首个东亚人群系统性硬化症皮肤单细胞图谱，并发现系统性硬化症患者皮肤中内皮细胞的I型干扰素应答参与了疾病的纤维化和血管病变发生，并且可以预测疾病进展。通过对健康对照和系统性硬化症患者（包括局限型和弥漫型）皮肤进行单细胞测序，发现内皮细胞的I型干扰素应答在皮肤所有的基质细胞中最高，患者内皮细胞的I型干扰素应答高于正常人，且弥漫型高于局限型；内皮间充质转化同样表现出健康对照、局限型、弥漫型患者的依次升高。以上发现在两个外部数据集（北美，以色列）中均得到了验证。在仁济系统性硬化症临床队列中，内皮细胞I型干扰素应答评分可以预测疾病未来进展，且优于传统的皮肤硬度评分。根据内皮细胞I型干扰素应答评分对系统性硬化症患者进行危险分层，不但对临床结局预测和发病机制研究有重要意义，也为个体化治疗的探索提供了新思路。该研究提示，I型干扰素受体拮抗剂在系统性硬化症中的应用值得期待。

文章链接：

1.https://authors.elsevier.com/a/1j98u3BwmOdREW

2.https://acrjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.42662