有研究表明，部分癫痫病人中枢神经系统肿瘤、口腔癌、咽喉癌以及呼吸道肿瘤的发病率较正常人群较高，但是内在机制不明。癫痫相关基因DEPDC5是mTORC1上游营养感知信号通路中重要负调节因子GATOR1复合物的核心分子，其功能缺失突变往往引起癫痫的发生。通过和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床团队合作，研究团队发现DEPDC5突变的癫痫患者外周血中CD8⁺ T细胞比例明显下降。随后通过构建T细胞DEPDC5条件性敲除小鼠，在小鼠外周免疫器官中复现了DEPDC5突变患者外周血中观察到的CD8⁺ T细胞减少的现象，同时发现T细胞DEPDC5敲除小鼠的抗肿瘤免疫减弱。细胞学机制研究发现，DEPDC5缺失的CD8⁺ T细胞自发地发生铁离子依赖的细胞死亡，即铁死亡。通过维生素E饮食和缺铁饮食两种饮食策略，成功将T细胞DEPDC5敲除小鼠外周减少的CD8⁺ T细胞数量恢复到正常值，同时用铁离子螯合剂抑制铁死亡的发生也能够恢复T细胞DEPDC5敲除小鼠的抗肿瘤免疫。

通过全转录组测序分析发现DEPDC5缺失的CD8⁺ T细胞嘌呤分解代谢相关基因的转录增加。通过生化检测发现嘌呤分解代谢酶黄嘌呤氧化还原酶（该酶有黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶两种蛋白形式），在非免疫器官中两种形式的酶都表达，在包括CD8⁺ T细胞在内的免疫细胞中主要表达产生ROS的黄嘌呤氧化酶，所以DEPDC5缺乏导致的嘌呤分解代谢增加不可避免地引起CD8⁺ T细胞ROS的累积和铁死亡的发生。

该研究还发现人肿瘤组织中的CD8⁺ T细胞的浸润程度和其DEPDC5表达量成正相关，肿瘤组织中DEPDC5表达更高的人群存活时间也更长。系统性的诱导铁死亡则限制了免疫检查点阻断抗体的疗效，提示抑制铁死亡的发生对CD8⁺ T细胞介导的肿瘤免疫非常重要。

综上所述，本研究发现DEPDC5对于抑制CD8⁺ T细胞铁死亡以维持外周免疫稳态具有重要作用，解析了CD8⁺ T细胞稳态调控的新机制。研究中用到包括维生素E饮食等抑制铁死亡挽救CD8⁺ T细胞数量的方法对于恢复DEPDC5突变癫痫患者外周CD8⁺ T细胞数量或者提高肿瘤患者的抗肿瘤免疫具有一定的借鉴作用。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00682-z

上海市免疫学研究所李松博士和上海交通大学医学院附属胸科医院欧阳新星博士为文章的共同第一作者，文章通讯作者是上海市免疫学研究所苏冰教授。该项研究还得到了来自包括上海交通大学附属上海儿童医学中心的贺影忠、王纪文和陈同辛医生，新乡医学院的梁银明教授，法国马赛CIML Philippe Pierre教授（上海市免疫学研究所客座教授），上海交通大学医学院基础医学院钟清教授以及上海市免疫学研究所的邹强和叶幼琼研究员等在内的多方合作与鼎力支持。课题组团队成员孙宏翔、金静思、陈瑶、李良和王启军为本研究做出了重要贡献。文章作者也借此机会感谢国家自然科学基金委（项目2021YFA1301400、31930035、3231101303和32200738）、上海市科委（项目20JC410100和22JC1402600）和上海细胞稳态与人类疾病前沿科学中心的支持，感谢上海交通大学医学院提供完备的开展基础学科交叉研究平台和临床资源支持以及上海市免疫学研究所的流式平台、显微成像平台、单细胞测序平台、基因修饰动物平台对此研究的大力支持，最后感谢苏冰教授课题组的全体成员对于本研究的支持。