苏冰研究团队在Cellular & Molecular Immunology发表mTOR信号调控CD8+ T细胞分化的综述-上海市免疫学研究所

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苏冰研究团队在Cellular & Molecular Immunology发表mTOR信号调控CD8+ T细胞分化的综述
发布日期：2023-09-26

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2023年8月15日，苏冰研究团队在Cellular&Molecular Immunology杂志在线发表题为“Regulation of CD8⁺ T memory and exhaustion by the mTOR signals”的前瞻性综述。该综述详细讨论了急性、慢性感染和肿瘤发生条件下CD8⁺ T细胞分化的异质性以及mTOR(重点阐述mTORC2/SIN1)信号通路在记忆T细胞和耗竭T细胞分化过程中的分子调控机制，为开发针对mTOR信号通路以调控CD8⁺ T细胞的分化并增强其免疫功能的治疗方法提供新的思路。

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CD8⁺ T细胞作为机体抵抗外界抗原入侵的重要组成部分，其在抗病毒免疫和抗肿瘤免疫过程中均发挥重要作用。在急性感染、慢性感染和肿瘤发生等不同条件下，CD8⁺T细胞可以分化成包括效应、记忆和耗竭T细胞等多个亚群。mTOR复合物是细胞内部整合多种外界刺激并影响细胞代谢、迁移和增殖的关键中枢。在T细胞中，mTOR被多种信号激活，例如生长因子、细胞因子、TCR刺激、能量信号等（图1）。但是mTOR在记忆T细胞和耗竭T细胞分化过程中的调控机制尚未完全明晰。

图1 mTORC信号通路调节T细胞功能

在急性感染期间（图2），病毒特异性naïve CD8⁺ T细胞分化为显示强大细胞毒性的SLEC和在病毒清除后具有更大能力形成记忆细胞的MPEC。抗原被清除后，少数SLEC存活并转化为LLEC。另一方面，MPEC发展成各种类型的记忆T细胞，包括Tem、Tcm和Trm。mTORC1指导SLEC和Tem分化。通过雷帕霉素或基因敲低抑制mTOR，可促进MPEC和记忆T的形成^[8]。然而，mTOR在T细胞中的激活促进了它们向Trm细胞的分化，并提高了它们在外周组织中的存活率^[9]。

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图2 急性感染时mTORC对CD8⁺T细胞分化的影响

在慢性感染或癌症中（图3），病毒特异性naïve CD8 ⁺ T细胞被激活并分化成早期效应细胞和前体细胞。前体细胞发育为祖细胞，并进一步分化为终末耗竭细胞和以CX3CR1表达为标志的效应细胞。抑制mTOR活性可在早期和晚期促进祖细胞的形成。然而，祖细胞保留了响应抗原受体信号激活mTOR通路的能力，并且在慢性感染后期，祖细胞向耗竭细胞和效应细胞转变需要借助mTOR信号通路的重新激活^{[10, 11]}。

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图3 慢性感染时mTORC对CD8⁺T细胞分化的影响

免疫记忆和免疫耗竭是适应性免疫的重要组成部分。在过去的十年中，我们对记忆和耗竭CD8 ⁺ T细胞亚群的异质性和多样性的理解已经大大增加。需要进一步的研究来阐明调节CD8 ⁺ T细胞命运并导致记忆T细胞和耗竭细胞异质性的细胞内分子和途径。mTOR信号是协调多种信号通路的中心枢纽，同样也需要进一步的研究来挖掘靶向mTOR通路作为调节细胞代谢和增强耗竭T细胞功能恢复的治疗策略的潜力。

上海市免疫学研究所苏冰教授课题组博后陈瑶和博士生徐子扬为该综述的共同第一作者，苏冰教授为通讯作者。该综述得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会、上海市细胞稳态调控与疾病前沿科学研究基地学术委员会、中国博士后科学基金、上海市免疫所余㵑基金、上海市“超博”计划、博士后国际交流计划等项目资助和支持。

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苏冰教授现任上海市免疫学研究所所长，上海交通大学医学院免疫学与微生物学系主任，上海交通大学医学院-耶鲁大学免疫代谢研究院主任，上海交通大学王宽诚讲席教授，致远荣誉博士生导师，国家高层次人才计划专家，上海市高层次人才计划专家；也是美国耶鲁大学客座教授、上海中医药大学和中南大学湘雅医院客座教授、博士生导师。国家科技部重点研究计划首席科学家、主持多项国家自然科学基金重点项目、国际合作项目、重大研发计划项目等。苏冰教授领导下的免疫信号调控实验室长期聚焦MAPK和mTOR调控的细胞信号转导研究，在Nature、Cell、Immunity、Nature Immunology、EMBO J、Blood、Molecular Cell等国际知名杂志上发表SCI论文130多篇, 文章他引次数总计超过15000次。实验室依托上海市免疫学研究所一流科研平台和交大医学院丰富的临床资源，运用最新的单细胞分析技术、空间多组学等技术，聚焦黏膜免疫信号转导调控机制研究，并与上海交通大学医学院附属瑞金医院深度合作设立联合培养博士后项目。近3年代表性通讯作者论文包括 Nature Communications 2022 / Nature 2021 / Cell 2021 / EMBO J 2020 / Cell 2019 / Cell Metabolism 2019。

「参考文献」

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[11]. S. S. Gabriel et al., Transforming growth factor-beta-regulated mTOR activity preserves cellular metabolism to maintain long-term T cell responses in chronic infection. Immunity 54, 1698-1714 e1695 (2021).

撰稿：陈瑶、徐子扬

排版：王琼、胡铨

审核：方丽娟

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