支链氨基酸（BCAAs）包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，作为必需氨基酸仅能从外部膳食补充剂中获得，它们既可以作为内源性蛋白质从头合成和结构维持的氨基酸组分，还作为信号分子参与细胞增殖等过程，本研究则首次揭示了BCAAs对CD8⁺T细胞分化和功能的调控及其在抗肿瘤免疫应答中的作用（图1）。研究小组利用BCAAs降解调控酶PP2Cm缺陷小鼠和胃饲BCAAs两种方法建立了高BCAAs小鼠模型，发现两种模型小鼠中CD8⁺T细胞均表现出分泌IFN-γ和TNF-α的能力显著增强，对肿瘤细胞的细胞毒性也增加，同时糖酵解和氧化磷酸化活性增强。采用代谢组学方法进一步证实了糖酵解和氧化磷酸化途径中代谢分子的富集。进一步分析CD8⁺T细胞的表型，发现高BCAAs可以通过PI3K-AKT-mTORC1-FoxO1信号通路上调细胞表面葡萄糖转运分子Glut1的表达，从而导致葡萄糖摄取的增加和下游代谢特征的改变。更重要的是，补充BCAAs可以在小鼠体内协同抗PD-1的抗肿瘤免疫。来自于人群的研究结果显示高BCAAs可以增强人CD8⁺T细胞的功能，在晚期非小细胞肺癌患者接受抗PD-1治疗后，外周高水平BCAAs的患者显示更好的疗效和预后。

本项研究中发现CD8⁺T细胞在高BCAAs作用下增加葡萄糖的摄取和代谢特征改变，进而增强细胞免疫功能的机制，也提示高水平的BCAAs可以使CD8⁺T细胞在肿瘤微环境中与肿瘤细胞竞争葡萄糖的摄取中处于相对优势，并通过代谢重编程发挥更强的免疫功能和抗肿瘤效应。因此，营养干预在肿瘤免疫治疗中有望发挥日益重要的作用。

本项目是上海交通大学医学院上海市免疫学研究所王颖团队、上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜团队以及中国科学院分子植物科学卓越创新中心植物生理生态研究所杨琛团队合作开展肺癌免疫检查点抑制剂治疗联合攻关的又一成果。文章共同第一作者为王颖团队的博士研究生姚程程和孙睿铭，上海市胸科医院肿瘤科副主任医师杨轶和上海生命科学研究院植物生理生态研究所博士研究生周海燕。天津医科大学孙海鹏教授也参与本课题的开展，并受到国家自然科学基金委重点项目和面上项目资助。联合团队自2016年开启合作模式后，先后获得科技部重大专项，国家自然科学基金重点项目、肺癌专项和面上项目，以及上海市科委重点项目等科研项目6项，已合作发表高水平科研论文10余篇，申请专利2项，构建了围绕临床问题合作攻关的基础-临床交互研究模式。

 
王颖，教授，博士生导师，上海市优秀学科带头人，上海市卫生健康领军人才，国家重点研发计划子课题负责人。课题组长期从事疾病免疫调控异常分子机制和干预策略研究，主要围绕肺部疾病（包括肺癌、结核、新冠）的防控开展了系列的研究工作，通过与临床密切合作，以人体免疫学为研究切入点，结合细胞和小鼠实验模式，开展利用“多组学”手段筛选免疫调节和干预靶点的基础和应用性相关研究。近五年来带领团队承担包括国家重点研发计划、重大传染病防治专项、国家自然基金委项目在内的国家级课题5项，上海市科委和上海市卫健委资助的省部级项目5项。欢迎更多优秀的人才加入团队共同推进课题进展。请感兴趣的申请者来函咨询ywangssmuATshsmu.edu.cn。