新冠疫情自2019年末爆发以来，仍在全球肆虐，对世界经济和人类社会带来了不可估量的损失。新冠病毒变异株迭代流行，从原始株，到Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron等，其中Omicron突变株纤突蛋白（spike）区域存在30余个位点突变，其中一半左右位于受体结合区域（RBD）。国内外的研究显示新冠病毒突变株能够逃逸针对原始毒株疫苗免疫人群中血清抗病毒中和抗体的识别，也揭示新冠病毒疫苗在预防重症中发挥的关键作用。

上海市免疫学研究所叶菱秀团队与王颖团队，联合上海交通大学附属第九人民医院许洁团队对2022年3-5月奥密克戎BA.2株在上海地区流行期间突破感染病例的临床表现进行了统计分析，结果发现新冠灭活疫苗的接种能显著降低发展为重症病例的风险。

研究团队通过收集和检测135例突破感染病人血清中中和抗体的滴度，发现新冠灭活疫苗接种的病例外周中和抗体的活性显著高于未接种患者，而接种两针和三针的突破感染病例中针对SARS-CoV-2原始株的抗体中和滴度水平相当。但是比较有意思的是，接种三针灭活疫苗的突破感染病人中，针对BA.2、BA.4和BA.5的中和抗体滴度明显低于接种两针的突破感染病人。这一结果提示，多次接种新冠原始病毒灭活苗后被突变株感染，“抗原原罪”（original antigenic sin）效应开始显现。“抗原原罪”是上世纪六十年代在流感病毒感染中首先提出的。当首次遭遇流感病毒感染时，免疫系统会诱导产生针对该种类别的中和抗体。当后续被突变的流感病毒再次感染后，免疫系统仍主要产生针对原始流感病毒抗原的中和抗体，而针对变异抗原的中和抗体的产生能力减弱，并把这一现象称为“抗原原罪”。新冠病毒流行期间变异株迭代出现，由原始病毒株（或者通过疫苗接种，或是通过自然感染）诱导产生的中和抗体普遍对原始株具有很高的中和活性，当发生病毒突变株的突破感染后，针对突变株的抗体中和活性仍然显著减低已经多有报道。在本研究中，三针灭活疫苗接种后的突破感染患者中针对突变株（如BA.2、BA.4和BA.5）中和抗体活性更加低于二针接种患者，也再次显现了“抗原原罪”效应。这一发现对于未来新冠疫苗的研发可能具有一定的指导意义，针对不断可能出现的突变株流行株，一方面可以通过设计变异株特异性的疫苗为主，同时也要进一步加强针对T细胞疫苗的设计，从而使T细胞和B细胞在抗病毒作用中发挥更好的协同效应。

图2：不同免疫背景下BA.2突破感染后抗病毒中和抗体滴度的比较

本研究得到了上海交通大学医学院、上海市免疫学研究所、以及上海交通大学医学院附属第九人民医院的鼎力支持。文章共同第一作者为叶菱秀团队的博士后高波博士，王颖团队的陈颖盈副研究员、硕士研究生何立珩和上海第九人民医院感染科副主任医师包玉洁。该研究得到了国家重点计划研发项目、国家自然科学基金等项目的资助。

叶菱秀，研究员，博士生导师。2010年博士毕业于剑桥大学， 2010～2015年于哈佛大学医学院进行博士后研究，2016年加入上海交通大医学院上海市免疫学研究所并担任抗体多样化课题组长。入选国家海外高层次青年人才计划，获得国家自然科学基金委优秀青年项目、国家自然科学基金委国际合作项目等基金资助。叶菱秀课题组长期致力于B淋巴细胞抗体多样化分子机制研究，特别是广谱中和抗体产生机制。课题组在体液免疫反应和中和抗体发现上积累了多种技术和完善的研究体系。实验室已培养“博新计划”博士后、博士研究生多名。欢迎对本课题组研究感兴趣的学生及博士后的加入，共同探讨推进B细胞抗体多样化研究的进展。请感兴趣的申请者来函咨询yeaplengsiew@shsmu.edu.cn。

王颖，教授，博士生导师，上海市优秀学科带头人，上海市卫生健康领军人才，国家重点研发计划子课题负责人。课题组长期从事疾病免疫调控异常分子机制和干预策略研究，主要围绕肺部疾病（包括肺癌、结核、新冠）的防控开展了系列的研究工作，通过与临床密切合作，以人体免疫学为研究切入点，结合细胞和小鼠实验模式，开展利用“多组学”手段筛选免疫调节和干预靶点的基础和应用性相关研究。近五年来带领团队承担包括国家重点研发计划、重大传染病防治专项、国家自然基金委项目在内的国家级课题5项，上海市科委和上海市卫健委资助的省部级项目5项。欢迎更多优秀的人才加入团队共同推进课题进展。请感兴趣的申请者来函咨询ywangssmu@shsmu.edu.cn。