选择性多聚腺苷酸化 (Alternative polyadenylation，APA) 是真核生物中普遍存在的一种转录调控机制，能调控基因互作和表达且广泛参与肿瘤发展¹。研究团队已有研究揭示相比肿瘤样本，体外培养的癌细胞系整体基因的3’UTR缩短，并揭示了APA 的变化可以影响细胞对多种抗癌药物的敏感性，与癌症病人临床分期和预后等高度相关²。相关研究也揭示APA 参与调节各种免疫细胞的免疫反应，以及免疫相关基因的APA调控与临床预后相关^3,4。例如，程序性死亡配体 1 (PD-L1) 通过缩短3’UTR 的长度逃避免疫监督并促进肿瘤生长⁵。尽管 APA 事件已被证明是疾病诊断和治疗的潜在生物标志物，但APA事件如何调控肿瘤免疫微环境缺乏系统性研究，建立基于APA的免疫治疗效果预测模型并应用于临床亟待研究。

本项研究基于 31 种癌症类型的 10,303 个肿瘤样本中蛋白质编码基因的表达量 3’UTR长度和来源ImmPort (https://www.immport.org/)数据库的肿瘤免疫相关通路基因集的富集评分，开发了APA与肿瘤免疫相关性的评分方法 (Immune-related APA event score, ImmAPAScore，图1)，利用该方法鉴定了541个免疫相关APA (ImmAPA)事件，阐释了这些ImmAPA事件在不同癌种中差异作用，并且发现了ImmAPA与免疫细胞浸润和免疫检查点阻断（Immune checkpoint blockade，ICB）治疗相关的生物标志物具有显著相关性。

基于上述ImmAPAScore算法获得的ImmAPA事件，结合ImmAPA与免疫治疗的反应情况和预后关联，进一步应用机器学习方法构建了ICB治疗相关的APA评分模型 (ICB-related ImmAPAs signature, ICB_APASig score) 来预测免疫治疗的疗效。基于此模型能够有效地预测接受ICB治疗的肿瘤患者的疗效以及预后（图2）。该模型与免疫检查点相关基因模型的预测效果相当，而且优于现有的多种免疫治疗疗效预测模型。ICB_APASig是首个基于APA事件的免疫治疗预测模型，提示了以APA作为免疫治疗疗效预测的可能性，该模型也有助于深入研究APA事件在肿瘤免疫中调节功能。

综上，该研究系统性绘制了在肿瘤免疫中发挥调节作用的APA事件，揭示了APA事件在肿瘤免疫微环境中发挥了重要作用，确定了与肿瘤免疫特征密切相关的ImmAPA，并利用机器学习方法构建ICB_APASig模型能够有效预测肿瘤免疫治疗疗效。该研究阐释了APA事件可以作为潜在标记物应用于临床疗效预测，有助于深入研究APA事件在肿瘤免疫调节中的作用机制和利用APA事件指导完善临床肿瘤免疫治疗方案并预测肿瘤进展和预后的研究。

上海交通大学医学院上海市免疫学研究所硕士生王高阳、中南大学湘雅医院谢祚仲博士和粟娟教授为本文共同第一作者，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶幼琼研究员、美国Texas A&M大学韩冷教授、中南大学陈翔教授和刘洪教授为该文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、上海科委原创探索项目等的支持。

叶幼琼，研究员，博士生导师。上海交通大学医学院上海市免疫学研究所，肿瘤多组学与肿瘤免疫课题组长（http://www.yelab.site/）。课题组围绕肿瘤（边界）微环境，以生物大数据为驱动，构建算法、工具开发，结合生物信息创新方法、基础实验、临床队列等多尺度手段阐释肿瘤微环境中重要调控因子对肿瘤进展的调节机制、肿瘤免疫逃逸机制、并利用多维数据构建免疫治疗疗效预测模型，相关研究为免疫治疗提供了新策略，相关研究成果以第一（共同）或通讯作者身份发表在Nature Metabolism、Nature Immunology、Cancer Cell、Nature Communications、Cell Systems等期刊。叶幼琼课题组近年来聚焦肿瘤（边界）微环境在肿瘤免疫中的调控作用，欢迎更多优秀的人才（包括博士后和技术员）加入团队共同推动课题进展。请感兴趣的申请者来函咨询youqiong.ye@shsmu.edu.cn。