北京时间2022年1月25日零点，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所沈蕾课题组在国际著名期刊Nature Immunology 在线发表了题为“Neuropilin-1 mediates lung tissue-specific control of ILC2 function in type 2 immunity”的研究论文。该研究首次发现肺组织中TGFβ1诱导的Neuropilin-1（简称Nrp1）是ILC2 的肺组织特异性标记。通过条件性敲除小鼠、细胞过继回输实验、高参数流式和转录组测序等技术，系统揭示了Nrp1通过调控IL-33受体ST2的表达水平调节肺ILC2的活化强度参与肺纤维化发生发展的作用和机制，为Nrp1作为临床治疗肺纤维化的新靶点提供了理论依据和研究基础。本项研究发现组织驻留型ILC2 细胞具备组织特异性特征，为靶向特定组织内ILC2细胞，保留其他组织内ILC2细胞免受影响，从而实现疾病的精准治疗提供了新思路。

ILC2（Group 2 Innate Lymphoid Cells），又称为2型固有淋巴样细胞，是近年来新发现的一类组织驻留型固有免疫细胞。基于其定居的部位，存在高度组织异质性。ILC2的组织特异性特征及其在各组织微环境中的生理和病理意义尚未得到深入解析。

利用单细胞测序和高通量流式细胞技术，研究团队首先发现ILC2在肺、大小肠和胰腺各组织中存在显著异质性，其中肺ILC2特异性表达Nrp1（图A）。为了回答Nrp1在ILC2上的“前世今生”，何时出现、因何出现以及存在的意义等问题，研究团队首先通过时间动力学模型，过继回输和体外培养实验，发现ILC2是在小鼠出生后受肺组织微环境中TGFβ1信号诱导表达Nrp1。

图A. 单细胞测序和高通量流式细胞术揭示不同组织ILC2差异表达谱

为进一步研究肺ILC2表达Nrp1的意义，研究人员构建了ILC2特异性缺失Nrp1的小鼠，发现Nrp1通过接受病理性的TGFβ1信号上调IL-33受体ST2的表达进而促进ILC2活化并分泌2型细胞因子IL-5和IL-13，增强2型免疫反应，从而加速肺纤维化的进程（图B）。

图B. Nrp1促进ILC2功能进而加速肺纤维化的进程模式图

基于上述发现，研究人员使用靶向Nrp1的小分子抑制剂EG00229治疗小鼠肺纤维化，结果显示EG00229可通过抑制ILC2的功能，显著减少肺部胶原沉积和减缓肺纤维化的进程、降低肺纤维化的致死率。同样，人体研究也发现TGFβ1信号可以诱导人ILC2上的NRP1 表达，肺纤维化病人ILC2 上的NRP1表达水平显著升高，并且EG00229能够在体外实验中抑制人肺组织ILC2的激活，这些结果为开展以Nrp1为靶点治疗肺纤维化的临床转化研究奠定了基础。

上海市免疫学研究所博士生章晶晶和中国科学院上海营养与健康研究所博士后邱金馨为该研究论文的共同第一作者，通讯作者为上海市免疫学研究所沈蕾研究员、中国科学院上海营养与健康研究所邱菊研究员、上海市胸科医院何斌教授。本研究在上海市免疫学研究所苏冰所长、中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所（国家热带病研究中心）曹建平副所长、上海市胸科医院周文勇副主任医师、上海市肺科医院胡学飞副主任医师、复旦大学米文丽副教授鼎力协作下完成。特别感谢清华大学郭晓欢研究员对该工作的大力帮助。本研究受到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市自然科学基金等项目资助和上海市免疫学研究所公共技术平台、上海交通大学医学院动科部的支持。

沈蕾研究员团队正在开展关于固有淋巴样细胞调控器官特异性免疫应答的生理病理意义及临床转化研究，欢迎感兴趣的研究生和博士后加盟！请邮件联系：lshen@shsmu.edu.cn。

【通讯作者简介】

沈蕾，研究员，博士生导师。南京医科大学临床医学系本科，病原生物学系博士毕业。获美国国防部前列腺癌项目博士后奖学金资助，在贝勒医学院进行博士后训练。随后加入斯坦福大学Edgar Engleman 实验室担任高级科学家。2013年加入上海交通大学医学院上海市免疫学研究所，担任课题组长。入选海外高层次青年人才，上海市浦江人才。课题组研究方向聚焦固有淋巴样细胞与疾病，近来相关工作以第一/通讯作者发表于国际学术期刊包括Cancer Cell（2021）、Science Translational Medicine  (2021)、Frontiers in Immunology (2021，2019)、Mucosal Immunology (2021)、Cell Reports Medicine (2021) 等杂志。