（附图：LC中p38a信号通路调控IMQ诱导的银屑病样皮肤炎症）

2018年3月13日，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所黄功华课题组在Science Signaling发表了题为“p38a signaling in Langerhans cells promotes the development of IL-17–producing T cells and psoriasiform skin inflammation”的研究论文，揭示了朗格汉斯细胞（LC）p38a信号通路在银屑病样皮肤炎症中的作用机制。

银屑病是多种细胞共同参与的慢性复发性炎症性皮肤病，主要病理变化为角质形成细胞过度增生、炎性细胞浸润和新生血管形成，具有明显的鳞屑性红斑，其病理损害不仅表现于皮肤，还常常累及身体多个器官，是一种系统性疾病。据统计，该病在世界范围内的平均患病率约为2%，在我国其发病率有逐年上升的趋势。遗憾的是，银屑病的发病机制仍不清楚。大量研究表明，产生IL-17的T细胞所分泌的细胞因子，如IL-17、TNFa、IL-23、IL-22等，与银屑病的发病密切相关。树突状细胞（DC）是目前发现的抗原递呈能力最强的固有免疫细胞，皮肤DC在银屑病的发病进程中有至关重要的作用。有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路是DC感知外源刺激并做出有效免疫应答的最重要的细胞内信号通路之一。MAPK家族的p38a与人类银屑病易感性相关，并且其活性在银屑病患者皮损处显著上升。

此项研究发现，咪喹莫特（IMQ）处理过的小鼠皮肤DC中p38a的磷酸化水平明显上升，并且在DC中特异性敲除p38a能减轻小鼠IMQ诱导的银屑病样疾病的严重程度，表现为耳朵厚度增加的减少、疾病的临床评分降低、表皮增厚减少、炎症细胞的浸润减少、皮肤组织中银屑病相关基因的表达水平降低、皮肤和引流淋巴结中CD4 T细胞和gd T细胞产生的IL-17减少等。皮肤DC主要包括表皮LC和真皮DC（dDC）。利用LC对辐照耐受而dDC对辐照不耐受的特性构建嵌合鼠，其实验结果表明是LC而不是dDC中p38a活性对银屑病的发生发展具有调控作用。在分子机制研究中，体内、体外实验结果显示p38a缺失的LC中IL-23的表达量明显受到抑制，进而影响gd T细胞分泌IL-17，从而导致银屑病的发病减轻，而p38a在dDC缺失并不影响IL-23的分泌。另外，在T细胞中特异性敲除p38a对小鼠IMQ诱导的银屑病样疾病的发病没有明显影响，显示在银屑病的发病过程中，p38a具有细胞作用的特异性。既然LC中p38a对银屑病的发病具有重要作用，那么抑制p38a的活性是否具有潜在的临床治疗价值呢？作者在进一步的实验中，对已经患有银屑病样皮肤炎症的野生型小鼠腹腔注射p38抑制剂SB203580，结果表明抑制p38后，患病小鼠的疾病得到明显改善。鉴于p38是细胞内调控炎症反应的最重要的信号通路之一，但针对p38的抑制剂由于其作用的无组织器官的选择性而表现出很大的副作用，本研究表明以LC p38a信号通路为靶点的免疫干预有可能是治疗银屑病的一个有效途径。

黄功华研究员为本论文通讯作者，助理研究员郑婷婷、硕士研究生赵伟恒和博士后李洪锦为共同第一作者。该研究得到了上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所苏冰教授、王宏林教授和上海交通大学医学院王炳顺教授等的大力支持。此项研究得到了国家自然科学基金委、973计划、上海市高校特聘教授计划、上海市卫计委青年项目和上海市科委扬帆计划的资助。

论文链接：

http://stke.sciencemag.org/content/11/521/eaao1685

黄功华研究员及课题组简介：

黄功华，研究员，博士生导师，上海市免疫学研究所2013年海外引进课题组长（PI）。2007年博士毕业于中山大学，2007-2013年在美国St. Jude儿童研究医院作博士后，长期致力于DC-T细胞信号网路调控自身免疫性疾病相关研究工作。2013年入选上海高校特聘教授。2007年至今已在国际知名学术期刊Nature Immunology、Immunity、PNAS等发表论文18篇。

黄功华课题组主要从分子、细胞及动物模型水平研究在生理或病理条件下DC信号通路对T淋巴细胞分化发育的调控及其在T细胞介导的炎症和自身免疫性疾病（如银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、哮喘、肠炎及肠炎相关结肠癌等）中的作用，研究成果将为以DC信号通路分子为靶点的T细胞依赖的自身免疫性疾病的临床治疗奠定理论基础。