2018年11月2日，Journal of Biological Chemistry(JBC)在线发表了上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌课题组的研究论文，论文题目为“Ring finger protein 31–mediated atypical ubiquitination stabilizes forkhead box P3 and thereby stimulates regulatory T-cell function”。本次研究围绕调节性T细胞的稳定性，发现正调节分子RNF31通过介导FOXP3蛋白的非经典多位点单泛素化来促进Treg细胞关键转录因子FOXP3的稳定性以及Treg细胞的功能。

FOXP3+ 调节性 T 细胞是 CD4+ T 细胞的其中一个类群，维持机体的自身免疫耐受和免疫平衡。X 染色体上编码的转录因子 FOXP3 对于维持中枢免疫系统和外周免疫系统的Treg细胞的发育和功能是必须的。一旦失去FOXP3蛋白的表达后，Treg细胞变得不稳定并且获得了效应T细胞的一些细胞特性。相反，获得FOXP3 蛋白表达的效应 T 细胞也会获得类似于 Treg 细胞的一些表型。FOXP3 蛋白的表达受到蛋白生成和蛋白降解速率双方面调节。现有报道称，TGF-β，IL-2 和TCR 刺激都可以促进 FOXP3 的转录从而促进 FOXP3 的蛋白表达。除了转录水平的调节，FOXP3 蛋白的翻译后修饰（如泛素化，磷酸化和乙酰化）也可以影响 FOXP3 蛋白的表达水平。

围绕这一重要问题，上海市免疫学研究所李斌课题组与上海交大医学院附属仁济医院胃肠外科赵刚课题组密切合作，发现线性泛素连接酶RNF31与FOXP3蛋白直接相互作用并且促进FOXP3 蛋白的稳定性。分子机制上，泛素连接酶RNF31通过介导非经典的FOXP3蛋白的多位点单泛素化来促进FOXP3蛋白的稳定性。同时，被敲低RNF31蛋白水平的Treg细胞下调FOXP3蛋白，而且获得类似Ⅰ型效应T细胞（Th1 cell）的表型。当RNF31的蛋白表达水平上升时， FOXP3的蛋白水平随之升高，Treg细胞的抑制功能更加强大。最后，通过与外周血和正常组织（胃）浸润的Treg细胞相比，泛素连接酶RNF31在肿瘤组织（胃）浸润的Treg中表达量更高，而且肿瘤微环境Treg细胞中高表达RNF31蛋白的病人预后更差。这项研究不仅阐述了泛素连接酶RNF31介导Treg细胞稳定性的分子机制，还为发掘潜在的胃癌免疫治疗靶点奠定理论基础。

上海市免疫学研究所李斌课题组，长年从事调节性T细胞及Th17细胞功能及调控研究，近年来的研究重点是疾病（肿瘤、自身免疫性疾病、感染等）状态下T细胞的调控机制研究。上海交大医学院附属仁济医院胃肠外科赵刚课题组长期从事胃癌的临床诊疗及发病机制研究。两个课题组通力合作，积极分析胃癌浸润T细胞特别是Treg细胞的表型及功能特点，力争为胃癌的临床治疗提供新的靶点及可开发药物。

上海交通大学医学院博士生朱福香，硕士研究生伊刚以及仁济医院硕士研究生刘栩是本论文的共同第一作者。李斌研究员以及仁济医院赵刚主任为共同通讯作者。课题受到国自然杰出青年基金项目（NSFC31525008），国自然重点项目（NSFC81330072），973项目（2014CB541803，2014CB541903）等基金支持。

 

附图：调控机制示意图

 

李斌研究员及课题组简介

李斌研究员，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所研究员、科研副所长。2016年入职上海交通大学医学院 / 上海市免疫学研究所，被聘为 “上海交通大学特聘教授” 、 “上海市免疫学研究所余㵑学者”，长期致力于T细胞免疫调控与耐受机理研究。 2011年至今，李斌课题组在国际学术刊物如IMMUNITY、NAT COMMS、PNAS、J BIOL CHEM、J IMMUNOL Cutting Edge、J VIROL、PLOS PATHOG 等发表PUBMED收录论文50余篇。主要科研方向聚焦于炎症微环境下免疫调节性T细胞功能稳定性机理研究。

基于近年来的科研进展及成绩，李斌研究员多次受邀在国际学术会议做学术报告，以及在2016年8月在澳大利亚墨尔本市召开的 International Congress of Immunology 国际免疫学大会Treg 部分作为会议主席。并有幸获得2015年度国家杰出青年科学基金生命科学部免疫学项目资助和2016年度上海市科委优秀学术学科带头人（A类）资助，2016年入选第十一批上海领军人才项目支持。

 

撰稿：朱福香、李   丹

审核：方丽娟、李   斌