2018年12月12日，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所黄功华课题组在美国国家科学院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica，PNAS）在线发表题为“Protein kinase p38a signaling in dendritic cells regulates colon inflammation and tumorigenesis”的研究论文，揭示了树突状细胞（DC）p38a信号通路在炎症性肠病（IBD）及肠炎相关结肠癌（CACRC）中的作用机制。

肠道作为机体抵御病原菌入侵的第一道防线，其稳态的维持对人体正常生理功能具有重要意义。宿主肠道免疫系统通过多种细胞和分子机制在肠道的稳态维持和重建中发挥至关重要的作用，肠道免疫系统调控机制的异常则可能导致多种免疫性疾病乃至肿瘤的发生，其中IBD及其诱发的CACRC最为常见。IBD的发病已日益年轻化，近年来我国IBD发病率呈显著上升的趋势。遗憾的是，IBD的病因及其发病机制仍不清楚，现有治疗方法有很大局限性。DC是目前发现的抗原递呈能力最强的固有免疫细胞，肠道DC在肠炎发病进程中起着至关重要的作用。有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信号通路是DC感知外源刺激并作出有效免疫应答的最重要的细胞内信号通路之一。MAPK家族的p38a与IBD发病进程密切相关，且其作用呈现出细胞类型和疾病进程依赖性。

黄功华课题组的研究发现，在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠肠炎中，肠道和肠系膜淋巴结DC p38a的磷酸化水平明显上升。当DC特异性敲除p38a后则能明显减轻DSS诱导的小鼠肠炎及AOM/DSS诱导的肠道肿瘤的发生。细胞水平研究发现cDC1（而不是cDC2）中p38a缺失后能明显增强1型调节性T细胞（Tr1）的分化，进而发挥有效的抗炎免疫反应。此外，DC p38a缺失可以显著增加小鼠肠道组织中分泌白介素22（IL-22）的3型天然淋巴细胞（ILC3）的产生，并增强肠道上皮细胞或组织的损伤后修复能力。进一步的分子水平研究发现，DC可以通过p38a依赖的IL-27来同时调节Tr1的分化及ILC3的产生。细胞信号转导实验结果显示DC p38a信号可以调控TAK1-MKK4/7-JNK-c-Jun信号轴的活性进而调节IL-27的转录水平。由此可见，DC p38a信号通路在调节肠道炎症反应和肿瘤形成中发挥着非常重要的作用。另外，在T细胞中特异性敲除p38a对小鼠DSS诱导的肠炎以及AOM/DSS诱导的CACRC均没有影响，这表明在IBD和CACRC的发病过程中，p38a具有细胞作用的特异性。鉴于p38a是细胞内调控炎症反应最重要的信号通路之一，而针对p38的抑制剂由于其作用无组织器官的选择性而表现出很大的副作用，本研究表明以DC p38a信号通路为靶点的免疫干预有可能是治疗IBD和CACRC的一个有效途径。

上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所黄功华研究员为本论文通讯作者，助理研究员郑婷婷和博士研究生张宝华为共同第一作者。该研究得到了上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所苏冰教授和黄传新研究员、以及同济大学杜昌升教授等的大力支持，并得到了国家自然科学基金委、973计划、上海市高校特聘教授计划和上海市科委扬帆计划的资助。

 

（附图：DC p38a信号通路调控DSS诱导的小鼠肠炎和AOM/DSS诱导的肠道肿瘤的发生）

 

通讯作者简历

黄功华研究员2007年博士毕业于中山大学，2007年至2013年在美国St. Jude儿童研究医院从事博士后工作，2013年9月至今为上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所海外引进课题组长（PI），并于2013年入选上海高校特聘教授。黄功华课题组长期致力于DC-T细胞信号网路调控自身免疫性疾病等相关研究工作，主要从分子、细胞及动物模型水平研究在生理或病理条件下DC信号通路对T淋巴细胞分化发育的调控及其在T细胞介导的炎症和自身免疫性疾病或炎症性疾病（如银屑病、类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、哮喘、肠炎及肠炎相关结肠癌、多发性硬化等）中的作用，取得了一系列原创性科学发现，2011年至今以第一作者或通讯作者已在免疫学领域国际知名学术期刊Nature Immunology、Immunity、PNAS、Science Signaling 和Journal of Immunology 等杂志发表论文。其研究成果将为以DC信号通路分子为靶点的T细胞依赖的自身免疫性疾病等的临床治疗奠定理论基础。2013年9月回国至今，主持在研项目包括国家重点基础研究计划（973计划）1项、国家重点研发计划1项、国家自然科学基金面上项目2项、国家自然科学基金重大研究计划1项。指导课题组成员获得国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金面上项目、上海市青年科技英才扬帆计划项目、上海市卫生和计划生育委员会青年等项目。

 

撰稿：郑婷婷    

审核：李   斌、方丽娟