2018年12月24日，EBioMedicine在线发表了上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所王宏林课题组研究成果。此研究揭示了传统药物乳香中的活性小分子化合物AKBA的作用靶点和作用机制。论文题目为“Identification of a natural inhibitor of methionineadenosyltransferase 2A regulating one-carbon metabolism in keratinocytes”。

 

乳香是阿拉伯、印度、中国等国自古沿用至今的传统药物，具有抗炎、抗感染等多种功效，acetyl-11-keto-β-boswellic acid (AKBA)是乳香中最重要的活性成分，多个国家课题组围绕AKBA研究发现此小分子具有抑制多种炎症相关通路和多个肿瘤细胞生长的能力，特别是王宏林研究员在早期研究中发现AKBA可以抑制巨噬细胞中NF-κB信号通路，并对小鼠银屑病模型有良好治疗作用，但是其直接作用靶点和作用机制还有待进一步发掘研究。

 

王宏林课题组利用生物素标记的AKBA经过亲和纯化钓取小分子直接作用蛋白分子，通过质谱鉴定蛋白名称，免疫印迹和分子互作亲和力检测确认二者直接相互作用，验证出AKBA的主要直接作用蛋白为甲硫氨酸腺苷转移酶IIα（Methionine Adenosyltransferase2A，MAT2A）。并在生化水平和细胞水平都证实AKBA抑制MAT2A的酶活性，降低MAT2A催化反应的产物S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。通过影响MAT2A的酶活性和SAM的生成，AKBA可以影响单碳循环中的甲硫氨酸循环。SAM同时也是生物体中重要的甲基供体，其合成水平直接影响DNA和组蛋白的甲基化，研究结果显示AKBA主要降低组蛋白3赖氨酸27的三甲基化（H3K27me3）程度，ChIP-Seq和RNA-Seq结果显示AKBA通过影响该修饰调控多个炎症、细胞分化和增殖相关基因。通过对银屑病患者的皮肤的表皮做代谢组学分析，本论文首次阐明银屑病病人表皮中单碳循环异常，提示单碳循环或MAT2A蛋白有可能成为干预银屑病的新靶点和新机制。

 

上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所助理研究员白晶和上海交通大学医学院博士研究生高媛媛是本论文的共同第一作者，上海交通大学医学院/上海市免疫学研究所王宏林研究员为通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金青年项目、国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金杰出青年基金、国家重点基础研究发展计划（973计划）、上海市卫计委面上项目、上海市教委项目和科技部企业国家重点实验室项目的资助。

 

—通讯作者简介—

 

王宏林研究员，2017年国家杰出青年基金获得者，上海交通大学基础医学院特聘教授，上海市免疫学研究所副所长、研究员、博士生导师、皮肤免疫学课题组组长。2009年1月起担任上海交通大学医学院上海市免疫学研究所研究员，并被授予上海高校特聘教授称号；2010年入选上海市浦江人才计划。2015年获上海市科委优秀学科带头人，任中华中医药学会免疫学分会副主任委员。

王宏林研究员长期从事银屑病研究，在银屑病病因学和治疗新靶点领域取得了系列原创性研究成果。1 、王宏林团队发现RNA病毒感染而非链球菌感染诱发银屑病的发生发展，这是银屑病病因学研究的重要突破，为银屑病的积极预防和治疗提供了全新思路；2、王宏林团队研发出选择性抑制Th17细胞分化的天然候选药物小分子，该小分子拥有全球自主知识产权，获得国家发明专利2项，PCT专利3项。该小分子已经申报了国家IND，将来有望成为我国自主研发、自主知识产权、First-in-Class治疗银屑病的国家I类新药。王宏林团队相关研究工作发表在SCI刊物上40篇。团队自2009年组建以来，获得国家自然科学基金杰出青年基金、国家重点基础研究发展计划（973）、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重大研究计划、国家自然科学基金面上项目等多项资助，总经费达1700万。依托上海交通大学医学院上海市免疫学研究所建立了15人的研究团队和皮肤免疫学实验室（Lab of Skin Immunology），团队培养博士生、博士后9人。

 

 

撰  稿：白  晶

审  核：李  斌，方丽娟