抗微生物药物耐药性（AMR）被世界卫生组织（WHO）视为十大全球公共卫生威胁之一，每年有超过700万人死于耐药微生物引起的感染。由于多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）细菌对公共卫生构成的持续威胁，特别是多粘菌素耐药基因mcr的全球传播，目前替加环素药物是治疗这些严重细菌感染的最后手段，被称为临床上的“最后一道防线”。自2019年首次报道质粒介导的替加环素抗性基因tet(X3-X6)，替加环素耐药细菌引起了科学界的广泛关注，并且从不同地方的临床病人、食用养殖动物、废水和候鸟中分离出的肠杆菌科细菌相继检测出替加环素耐药基因tet(X4)，这表明共生细菌中的替加环素耐药性和不同物种之间的水平传播水平非常普遍。尽管如此，上海市对动物源性肠杆菌科替加环素耐药基因流行情况和相应质粒的全面监测与报道仍然有限。

近期，上海交通大学医学院-国家热带病研究中心全球健康学院动物健康与食品安全系朱泳璋团队在Science of The Total Environment杂志（IF:10.754）发表了“One global disseminated 193kb high-risk hybrid plasmid harboring tet(X4), mcr or blaNDM threatening public health”的研究论文，围绕上海市食用动物源性大肠埃希菌，系统阐明了2018-2021上海市食源性大肠埃希菌多重耐药情况，并揭示了一种已经在全球广泛流行的193kb高风险多重耐药质粒。

本研究收集了上海市2018-2021年五个区1005株健康食用动物源大肠埃希菌菌株，涉及了6个鸡养殖场、6个猪养殖场和2个奶牛养殖场，依据一定的筛选标准，通过药敏试验（AST）和聚合酶链反应（PCR），筛选出5株猪源替加环素耐药大肠埃希菌菌株。基于全基因组测序，五株替加环素耐药大肠埃希菌具有4 种不同序列类型(STs)，但都携带一个几乎相同的193kbtet(X4)阳性质粒(p193k-tetX4)，属于融合质粒IncFIA(HI1)/IncHI1A/ IncHI1B (R27)家族。令人惊讶的是，在全球151个含有tet(X4)阳性基因的质粒（pTetX4）中，22.52% (34/151)的pTetX4s 属于同一簇，与p193k-tetX4 几乎完全相同，都属于IncFIA(HI1)/IncHI1A/ IncHI1B (R27)家族，并且这些质粒全部来自中国。此外，全面的基因组学和生物信息学分析发现，除了tet(X4)之外，p193k家族的其他质粒还可携带其他至关重要的耐药基因，如mcr，bla_NDM或bla_OXA，广泛存在于人类-动物-环境来源菌株中，其中33.77%来自人类样品。除此之外，平均每个p193k家族质粒携带6.93个耐药基因，已在多个国家出现，表明这种高风险多重耐药质粒已在各国各宿主之间广泛流行。值得注意的是，对全球p193k-tetX4基因组序列的系统发育分析显示，人类和动物来源的质粒聚集在同一系统发育亚组中，其中最大的谱系（173/203）包括来自动物（ n = 143），人类（n = 18）和环境（n = 9）的161个大肠埃希菌，6个克雷伯氏菌，3个肠杆菌，2个柠檬酸杆菌和1个勒克莱尔菌属。

本研究发现，携带tet(X4)的193kb质粒家族已经在食用动物、宠物、候鸟、人类和生态系统中广泛跨宿主传播，同时已在全球多个国家流行。鉴于目前的AMR监测框架通常侧重于单一AMR细菌物种，必须实施更精确的基于全健康的AMR监测策略，以跟踪这些高风险质粒家族（如p193k）在众多细菌物种和人-动物-环境界面中的传播。

上海交通大学医学院-国家热带病研究中心全球健康学院助理实验员李敏与上海市动物疫病预防控制中心张浩然、高级兽医师张文刚为共同第一作者，朱泳璋副教授和上海市动物疫病预防控制中心黄士新主任、商军为该论文的共同通讯作者。本研究工作得到了国家自然科学基金（No:32170141）、中华医学会（No.20-365）和上海交通大学综合创新基金（No.2020-01）的支持。