近日，基础医学院方超教授与上海交大细胞分化与凋亡教育部重点实验室洪登礼研究员联合在国际期刊《先进功能材料》（Advanced Functional Materials，影响因子15.621）在线发表了题为“Biomimetic, Hypoxia‐Responsive Nanoparticles Overcome Residual Chemoresistant Leukemic Cells with Co‐Targeting of Therapy‐Induced Bone Marrow Niches”的论文。该研究设计构建了白血病细胞膜伪装、缺氧响应的仿生纳米药物，该纳米药物可高效、准确靶向骨髓微环境中耐药的白血病细胞，并实现治疗性中和抗体（aTGFβRII）与化疗药物（柔红霉素）的“序贯式”分级递送（sequential drug delivery），克服了骨髓微环境（niche）介导的白血病细胞耐药，增强了化疗疗效。
骨髓微环境介导的化疗抵抗是临床白血病治疗效果不佳的重要原因，许多患者虽然在初次化疗后能获得缓解，但不少会复发，一旦复发，就很难进入第二次缓解，复发后五年生存率仅约10%。洪登礼研究员课题组前期研究发现，初次化疗后，白血病细胞通过分泌一些可溶性细胞因子来改造骨髓微环境，这一治疗诱导的骨髓微环境（therapy-induced niche, TI-niche）为白血病细胞生长提供了“庇护所”。具体而言，初次化疗后骨髓中残余的白血病细胞分泌pro-GDF15分子，其在骨髓微环境中间质细胞表面的弗林蛋白酶（Furin）作用下生成GDF15，GDF15作用于白血病细胞表面的TGF-β受体II（TGFβRII），激活肿瘤细胞p-Smad3下游信号通路，介导化疗抵抗。目前，尚缺乏克服TI-niche介导的白血病化疗抵抗的有效方法。
寻找一种既可靶向骨髓微环境中化疗残余的白血病细胞，又能干扰其与间质细胞“互作”的方法，将有望克服化疗抵抗，增强治疗效果。为此，研究人员设计了一种白血病细胞膜伪装的骨髓缺氧微环境响应的仿生纳米药物（DAazo@CMSN），用于柔红霉素（daunorubicin，化疗）和TGFβRII中和抗体（aTGFβRII，阻断niche信号）的共递送。DAazo@CMSN通过膜表面CXCR4与骨髓间质SDF1的相互作用，高效、准确靶向骨髓TI-niche及其中藏匿的白血病细胞，进一步基于偶氮苯的骨髓缺氧微环境响应设计，“序贯式”递送aTGFβRII和柔红霉素，有效克服TI-niche介导的化疗抵抗，减轻白血病小鼠的全身疾病负担，显著延长了小鼠生存期。
上海交通大学基础医学院博士研究生董霄（现新加坡国立大学博士后）和穆莉莉为论文的共同第一作者，上海交通大学医学院方超教授和洪登礼研究员为该论文的通讯作者。上海市儿童医学中心周斌兵教授，上海中医药大学陈红专教授，University at Buffalo（SUNY）Jonathan F. Lovell教授，上海交通大学医学院陈国强院士和加拿大多伦多大学郑岗（Gang Zheng）教授给予了宝贵支持。该研究获得国家自然科学基金委、上海市科委和教委项目的资助。
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202000309?af=R
