日前，著名国际药理学期刊《英国药理学杂志》（British Journal of Pharmacology，影响因子6.81）在线发表了我院药理学与化学生物学系宋明柯副研究员的研究论文，首次提出脑胶质瘤细胞上的钠钙交换体(NCX, the Na+/Ca2+ exchanger)有潜力成为全新的抗肿瘤靶点。

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，高级别胶质瘤患者接受放、化疗之后的中位生存期仅有15个月左右，目前缺乏有效的治疗手段，亟待寻找新的干预策略。NCX是存在于细胞膜上的双向离子转运体，它的前向模式功能把细胞内钙离子运出细胞，是对冲细胞内钙超载的主要机制；在反向模式下把细胞外的钙离子转入细胞内，是缺血缺氧条件下造成细胞内钙超载的重要途径。在过去二十多年里，研究者们相继开发出一系列阻滞NCX的反向模式及其前向模式的药物，其中包括抗心绞痛老药“苄普地尔”。NCX阻滞药物常被用来研究缺血性脑损伤和心肌细胞损伤，之前还没有人把它们应用到脑胶质瘤的治疗研究。

课题思路的设计者宋明柯根据以往NCX在缺血性细胞死亡中的研究结论，大胆提出通过阻滞胶质瘤细胞上的NCX、造成细胞内钙超载和杀死肿瘤细胞的设想。课题研究采用了经典的药理学方法，发现用药物选择性阻滞NCX的反向模式，不影响脑胶质瘤细胞的生长；仅当药物阻滞NCX的前向模式时，例如给胶质瘤细胞施加苄普地尔，才能有效杀灭胶质瘤细胞，该抗肿瘤作用由细胞内钙离子介导，很好地验证了上述设想。苄普地尔还能透过血脑屏障入脑，小动物活体成像实验证明口服苄普地尔对脑内种植的胶质瘤有显著抑制作用。苄普地尔在杀死肿瘤细胞的同时，基本不影响正常神经胶质细胞的生长，原因是NCX在胶质细胞上的表达水平高于所检视的脑胶质瘤细胞，不容易被药物阻断。

本论文提出一种全新的抗脑胶质瘤机制——通过阻断NCX的前向模式迅速造成肿瘤细胞坏死，这与以往化疗药物的缓慢抗瘤作用不同，NCX有潜力成为一种新的脑胶质瘤治疗靶点。“苄普地尔”最早由强生药物研发公司向美国FDA申请用于治疗心绞痛，该药物获准上市后又被FDA终止，因为它有潜在的诱导心律失常作用，但是在一些地区还在用于其他药物无效的心绞痛治疗。由于曾经被批准的临床药物都有详细的人体安全性研究记录，苄普地尔还能透过血脑屏障进入脑内，课题组建议可以尝试用于脑胶质瘤治疗的临床测试，或者把它用作先导化合物来开发新的抗肿瘤药物。

上海交通大学基础医学院硕士研究生胡慧洁是第一作者，宋明柯副研究员是该论文的通讯作者。上海交通大学医学院转化医学协同创新中心的陈红专教授和朱亮教授给予了重要支持。该项研究获得上海交通大学医学院人才引进项目和国家自然科学基金委等资助。上海交通大学基础医学院金颖教授、糜军研究员和唐玉杰研究员也给予了帮助。

文章链接：https://doi.org/10.1111/bph.14692