1月2日，上海交通大学基础医学院免疫学与微生物学系/上海市免疫学研究所陈广洁、王兆军课题组及合作团队在国际期刊Nature Communications在线发表了题为“Synovial microenvironment-influenced mast cells promote the progression of rheumatoid arthritis”的研究论文。该研究揭示了类风湿性关节炎患者滑膜肥大细胞扩增和活化的可能机制，表明疾病微环境中肥大细胞自身活化并调控CD4+T细胞反应，共同参与疾病进展，提示肥大细胞靶向疗法在类风湿性关节炎免疫治疗中的应用前景。

肥大细胞是广泛存在于人体多种组织的固有免疫细胞，胞内含有大量预先合成的颗粒介质，包括多种蛋白酶和组胺。肥大细胞在体内表现出较大的异质性，不同组织中肥大细胞有不同的受体表达谱和功能【1】。长期以来肥大细胞一直被认为是过敏性疾病的重要驱动因素【2】。近期研究表明，肥大细胞也参与了肿瘤和炎症性疾病的进展【3,4】，然而肥大细胞在自身免疫性疾病如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）中的表型、功能和临床意义尚不明确。

本研究中，研究团队首先通过检测临床样本，发现RA患者的滑膜肥大细胞显著扩增，并且其数目与疾病活动度指标呈正相关，增多的肥大细胞主要来自于外周循环肥大细胞前体的补充。为了进一步明确疾病微环境对于肥大细胞表型和功能的塑造，研究者通过蛋白组学和体外细胞实验进行分析，结果显示RA微环境中滑膜肥大细胞的活化由MRGPRX2受体介导，并且肥大细胞表面的MHC Ⅱ类分子和共刺激分子的表达上调；表型改变的滑膜肥大细胞可能通过释放炎性介质和直接细胞接触促进CD4+T细胞反应，共同参与疾病的发生发展。随后，研究团队在小鼠实验中发现，关节炎小鼠过继转移肥大细胞后表现出更严重的疾病表型，而使用色苷酸钠靶向抑制肥大细胞脱颗粒可以缓解关节炎小鼠的病程，与抗IL-17A抗体联合使用治疗效果更好。综上，研究团队提出，肥大细胞在RA微环境中可转变为活化的促炎表型，从而参与了疾病的进展；这也为阐明RA的发病机制提供了全新的观点，肥大细胞有望成为RA免疫治疗潜在靶点。

基础医学院免微系/上海市免疫学研究所博士雷蕴轩和郭鑫为本文的共同第一作者，陈广洁教授、王兆军教授和附属第六人民医院骨科彭晓春主任医师为本文的共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金资助，以及上海市免疫学研究所流式和成像平台、基础医学院公共技术平台、动科部等平台的技术支持。本研究还得到了免疫所苏冰教授和刘兆远副研究员等合作实验室研究人员的大力支持与帮助。

【参考文献】

1.Plum, T. et al. Human Mast Cell Proteome Reveals Unique Lineage, Putative Functions, and Structural Basis for Cell Ablation. Immunity 52, 404-416.e5 (2020).

2. Galli, S. J., Gaudenzio, N. & Tsai, M. Mast Cells in Inflammation and Disease: Recent Progress and Ongoing Concerns. Annu Rev Immunol 38, 49–77 (2020).

3. Green, D. P., Limjunyawong, N., Gour, N., Pundir, P. & Dong, X. A Mast-Cell-Specific Receptor Mediates Neurogenic Inflammation and Pain. Neuron 101, 412 (2019).

4. Lv, Y. et al. Increased intratumoral mast cells foster immune suppression and gastric cancer progression through TNF-α-PD-L1 pathway. J Immunother Cancer 7, 54 (2019).