Nat Commun | 张良/毕洪凯/John E. Cronan/陈红专团队合作揭示脱氢异构酶FabX催化合成幽门螺杆菌不饱和脂肪酸的化学生物学机制
2021-11-29 浏览( 来源:基础医学院 
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幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)是寄生于人类胃幽门部位的常见细菌病原体,其长期感染易诱发慢性胃炎、胃溃疡甚至胃癌,是全球感染人数最多且潜在致癌危害最大的致病菌之一。目前临床上对HP的根除治疗主要依赖多联抗生素疗法,然而多联抗生素的长期使用容易造成肠道菌群失调,引发其他病症,同时还导致了HP耐药性逐步增强,根除率逐年降低。因此,研究HP化学生物学调控新机制和发展抗HP新药具有重要科学意义和转化价值。

上海交通大学医学院张良研究员等课题组于11月26日在Nature Communications在线发表研究论文,题目为“Helicobacter pyloriFabX contains a [4Fe-4S] cluster essential for unsaturated fatty acid synthesis”。该研究阐明了HP特有的脂肪酸脱氢异构酶FabX对饱和脂肪酰修饰ACP底物的选择性识别和催化调控的化学生物学机制,明确了HP不饱和脂肪酸合成与分泌ROS腐蚀胃黏膜病理功能之间的密切关联,为抗HP创新药物研发提供了科学依据。

II型脂肪酸合成途径(FAS-II)是细菌的主要基础代谢途径,其酶系是公认的抗菌药物靶标群。底物载脂蛋白(Acyl Carrier Protein, ACP)为该途径的核心,是脂肪酸底物的共价载体。ACP通过其保守丝氨酸侧链共价修饰脂肪酰底物,并携带底物依次被该途径中的七类酶识别并催化,从而完成对不饱和脂肪酸(Unsaturated Fatty Acid, UFA)和饱和脂肪酸(Saturated Fatty Acid, SFA)的合成。由于存在ACP脂肪酰共价修饰难以在体外构建的技术瓶颈,该途径酶系识别和催化调控ACP-脂肪酰底物的化学生物学机制一直不甚明确,制约了该领域发展和相关药物研发。

研究团队首先发展了HP脂肪酸合成途径底物载脂蛋白ACP与不同长度脂肪酰底物的体外共价修饰技术,并证明FabX对长度为8碳和10碳的饱和脂肪酰底物具有选择性脱氢催化活性。进一步解析了FabX、FabX与磷脂酰泛酰修饰型ACP(holo-ACP),以及FabX与8碳饱和脂肪酰修饰型ACP(8C-ACP)的复合物晶体结构。通过电子顺磁共振技术(Electron paramagnanetic resonance, EPR)研究发现,FabX利用位于活性中心FMN附近的氨基酸His182对饱和脂肪酰底物进行亲核攻击,触发脱氢催化反应。更重要的是,FabX利用独特的FMN和[4Fe-4S]铁硫簇双活性中心对脱氢产生的2对电子/质子进行往返传递和临时储存,并在反应结束后将电子最终传递给稳定在His182附近负氧离子洞中的氧气分子,生成超氧分子,揭示了这种FMN-[4Fe-4S]双活性中心之间电子往返传递和存储的独特分子机制。最后,HP通过将超氧分子快速排至胞外,促进腐蚀胃黏膜的病理作用,阐明了脂肪酸合成与HP病理作用之间的密切关联。该工作在审稿期间被审稿人高度评价为“This is a great contribution to the field of bacterial fatty acid biosynthesis”。

图1 HP不饱和脂肪酸合成关键酶FabX的催化分子机制和功能

上海交通大学医学院张良研究员、南京医科大学毕洪凯教授、美国伊利诺伊大学香槟分校John E. Cornan教授和上海中医药大学陈红专教授为该论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院2020级博士生周甲申、博士后张琳、南京医科大学实验师曾利平、中科院合肥强磁场中心于璐副研究员、南京医科大学实验师段园园和上海交通大学医学院2016级硕士生沈思琪为该论文的共同第一作者。该工作受到了中国科学技术大学田长麟教授、中国科学院深圳先进技术研究院合成所周佳海研究员、复旦大学药学院周璐教授、南京中医药大学张毅楠教授和上海交通大学医学院附属仁济医院林厚文教授的指导和大力支持,并受到了国家基金委重大研发计划和面上项目、上海市科委和教委等项目的资助。

 

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