近日，国际著名期刊《eLife》正式发表了国家儿童医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心傅启华教授团队和张臻研究员团队的合作研究成果“ SORBS2 is a genetic factor contributing to cardiac malformation of 4q deletion syndrome patients."（https://elifesciences.org/articles/67481）。《eLife》在同期刊发报道“Researchers identify gene linked to congenital heart disease”（https://elifesciences.org/for-the-press/6448b9f1/researchers-identify-gene-linked-to-congenital-heart-disease）。傅启华课题组长期从事先天性心脏病(先心病)的遗传学研究，前期通过检测先心病人中拷贝数变异情况，发现4号染色体长臂(4q35.1)片段缺失与先心病相关。与已报道的多数4q片段缺失不同，这些4q末端缺失多不包含已知的先心病致病基因，因此推测该缺失片段中可能包括新的先心病致病基因。2012年曾有文献报道一例罕见的4q小片段缺失病例，提示其中的SORBS2基因可能与先心病相关。然而，之后没有更多证据证实或否认SORBS2与先心病的关联。为此，傅启华与张臻课题组合作，通过胚胎干细胞定向分化体系、Sorbs2敲除小鼠模型以及先心病患者靶向测序等多个研究途径来确认SORBS2缺失的致病性。研究发现，敲低SORBS2不仅可造成心肌细胞外形和肌节结构改变，而且可以影响心脏祖细胞发育，导致分化生成的心肌数目减少；在Sorbs2敲除小鼠中，发现房间隔缺损或双房间隔等房间隔发育异常表型。课题组的进一步研究，解析了体外细胞分化模型和小鼠胚胎中SORBS2敲低或缺失导致的基因表达及蛋白水平的改变，阐明了SORBS2功能缺失导致心脏结构畸形发生的分子机制。

先天性心脏病是最常见的出生缺陷，是现阶段面临的重大公共卫生问题。然而先天性心脏病是多基因疾病，个案的发病原因往往难以确定。要解决这一难题，首先需要尽可能地发现先心病相关基因，尤其是常规遗传研究方法难以发现的弱效致病基因。SORBS2缺失与先心病的可能关联在近十年里一直没有明确证明，这项研究从疾病群体、动物以及细胞水平提供了多重证据，证实了SORBS2是先心病的致病基因并阐明了其致病机制，这为更多地发现先心病的弱效致病基因提供了借鉴。此外，课题组在少数SORBS2敲除小鼠中发现存在双房间隔畸形。双房间隔畸形是一种极为罕见的心脏畸形，被认为与反常性血栓栓塞(paradoxical thromboembolism)的发生相关，然而畸形发生原因不明。该发现为这一畸形的发生提供了可能的解释。