基础医学院童雪梅研究组与厦门大学林树海研究组合作发现转酮醇酶TKT在肝损伤和肝癌发生中的新作用和调控机制
2019-07-14 浏览( 来源:基础医学院 
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近日,上海交通大学医学院童雪梅研究组和厦门大学生命科学学院林树海研究组在《癌症研究》杂志(Cancer Research,影响因子:8.378)上在线发表题为Transketolase deficiency protects the liver from DNA damage by increasing levels of ribose 5-phosphate and nucleotides的研究论文。该研究揭示了转酮醇酶TKT促进肝细胞基因组不稳定性的新作用,为肝癌的发生发展提供了新机制。

转酮醇酶(Transketolase,TKT) 是磷酸戊糖途径(Pentose Phosphate Pathway, PPP)非氧化阶段的代谢酶,能够调控细胞5-磷酸核糖(R5P)和NADPH水平。R5P作为核苷酸合成的重要原料,在肿瘤细胞代谢中一直备受关注。环境和现代生活方式的改变导致肝损伤的发生越来越普遍,在各种急性和慢性肝病进程中常常伴随着不同程度的肝损伤,肝损伤会引起基因组不稳定,诱导基因突变和肝癌的发生,因此研究肝损伤在肝癌发生中的作用和调控机制具有非常重要的临床意义和转化价值。

该研究中,研究人员构建了肝脏特异性敲除TKT的小鼠品系,发现在二乙基亚硝胺(DEN)诱导的小鼠急性肝损伤模型中,TKT缺失的肝细胞中,DEN诱导的DNA损伤减少。代谢组学检测发现,在DEN诱导肝损伤的情况下,缺失TKT增加肝细胞5-磷酸核糖(R5P)水平,促进核苷酸从头合成。此外,缺失TKT导致肝细胞NADPH水平降低和ROS水平增加。进一步,研究人员发现外源添加核酸,能够减轻DEN诱导的DNA损伤、坏死和炎症。TKT的缺失能够明显减轻DEN和高脂诱导的肝癌发生。这项研究成果揭示了TKT的缺失通过加速核苷酸合成增加基因组稳定性,抑制坏死和炎症,进而减少DEN诱导的肝细胞DNA损伤和肝癌发生,为肝癌的防治提供了新思路。

毕业于上海交通大学基础医学院的李敏乐博士(现就职于徐州医科大学)为论文第一作者,上海交通大学基础医学院博士研究生卢颖、李亚葵和童灵锋为该论文共同第一作者,上海交通大学基础医学院童雪梅研究员和厦门大学生命科学学院林树海研究员为论文共同通讯作者。

全文链接:http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2019/05/17/0008-5472.CAN-18-3776







 

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