附属九院张志愿院士团队取得口腔-头颈黏膜恶性黑色素瘤科研新突破
2019-06-27 浏览( 来源:第九人民医院 
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日前,附属上海第九人民医院教授、中国工程院院士、国家口腔疾病临床医学研究中心主任张志愿团队在国际权威期刊Clinical Cancer Research(《临床肿瘤研究》,影响因子10.199)与Theranostic(《治疗诊断学》封面文章,影响因子8.537)上,先后发表两篇聚焦口腔—头颈黏膜恶性黑色素瘤(MM)的期刊。研究披露了迄今最大规模的口腔—头颈黏膜恶性黑色素瘤基因组特征图谱描绘结果及相关靶向治疗的转化研究成果,进一步证实针对CDK4基因扩增的MM患者进行帕博西尼(Palbociclib)靶向用药的可行性;同时,针对MM病人组织源性PDC细胞模型开展高通量药物筛选,证实了抗癌药物帕纳替尼(Ponatinib)可作为存在KIT特定突变位点MM患者的潜在治疗策略,对推动后续患者个体化治疗的临床应用具有重要意义。

张志愿介绍,根据2018年全球癌症统计报告,2018年全球恶性黑色素瘤预计新增发病人数约104万例,死亡人数预计超过6.5万例。“尽管恶性黑色素瘤在我国是少见肿瘤,但其病死率高,发病率也在逐年增加。值得注意的是,我国恶性黑色素瘤明显区别于欧美白种人发生的恶性黑色素瘤,常见于口腔、口鼻咽部的黏膜恶性黑色素瘤(MM)在中国人群中占全部恶黑的20%至30%,远高于欧美人群中1%至5%的比例。”

除此之外,我国MM与欧美人群中高发的皮肤恶性黑色素瘤在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等多个方面差异巨大。但由于缺乏大规模循证医学证据,目前临床上还没有系统的治疗建议和用药规范。“我们见到这类肿瘤多发转移或无法手术的患者,常常也是无计可施,令人心痛。”张志愿表示,团队为此急切想进一步明确这类具有中国人种特异性的口腔—头颈肿瘤的遗

传学特征,发现其中切实可行的治疗靶点,并利用PDX模型药物筛选平台,获得针对性的治疗策略,从而避免在临床中盲目照搬欧美的治疗经验。

课题组研究发现,与皮肤恶性黑色素瘤相比,MM的遗传学特征存在显著差异,比如大规模的遗传学事件基因拷贝数变异和染色体结构变异,尤其是在5号和12号染色体间频发的染色体结构变异,对于肿瘤的发生和发展可能起到驱动性作用。

为了更快地把研究结果应用于患者临床治疗,团队依据研究中发现的高频CDK4基因扩增(存在于50%以上的MM患者中),选择了美国食品药品监督管理局(FDA)已批准的CDK4/6靶向药物帕博西尼,依托本课题组目前建立的全球最大的口腔—头颈肿瘤PDX模型药物筛选平台,开展了PDX模型临床替代性试验。

通过遗传学注解的PDX模型队列,课题组发现,帕博西尼在发生CDK4扩增的模型中表现出显著的肿瘤抑制作用,进一步证实了在分子分型的MM患者中开展帕博西尼“生物标志物驱动”(Biomarker-driven)临床试验的可行性。“考虑到MM临床上严峻的治疗现状,本研究取得的成果亟需开展临床试验予以验证,从而为该疾病的治疗提供循证医学依据。”张志愿介绍,目前九院已建立临床研究型病房,为包括口腔—头颈肿瘤在内的多种疾病相关的临床研究的开展提供了支持,“依托国家口腔疾病临床医学研究中心,我们已经开始了针对分子分型的MM患者进行帕博西尼药效评估的相关临床试验设计和申请工作。”

张志愿院士团队博士研究生周榕、石超吉、韩永、陶文杰和口腔病理科主任李江教授为共同第一作者,孙树洋研究员为共同通信作者。



 

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