头颈鳞癌（HNSCC）是全球第六大癌症，尽管当前治疗手段持续改进，但患者的预后仍受限于肿瘤微环境的异质性与复杂性。为突破这一瓶颈，亟需从多维度、多层次深入解析该疾病发生与进展的分子机制。日前，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科何悦教授团队在《先进科学》（Advanced Science）发表题为《Plac1+肿瘤细胞-Treg互作促进头颈鳞癌发生与进展》的研究论文。该研究通过整合临床样本分析、单细胞测序、基因编辑小鼠及自发成瘤模型，首次揭示头颈鳞癌细胞关键亚群（Plac1+肿瘤细胞）与免疫抑制细胞（Treg）构成促癌环路，为头颈鳞癌进展的分子机理提供了新的思路，并有助于头颈鳞癌个性化治疗策略的开发。

癌/睾丸抗原（CTA）家族基因局限表达于生殖系统细胞与肿瘤细胞，并在癌症的发生和进展中发挥重要作用。何悦教授团队整合单细胞及bulk转录组数据，筛选得到胎盘特异性蛋白1（Plac1）在头颈鳞癌中特异性表达。进一步鉴定出，转录因子SP1调控Plac1在肿瘤组织中的表达，并通过临床样本验证、体外细胞实验、小鼠皮下成瘤、原位成瘤，以及上皮细胞条件性敲除Plac1的转基因小鼠自发成瘤模型，发现Plac1表达介导表皮生长因子受体内吞与再循环，从而增强PI3K/AKT信号通路活性以促进头颈鳞癌进展。同时，Plac1+肿瘤细胞通过CXCL11/CXCR3轴招募CD4+ T细胞，并通过PVR/TIGIT轴诱导Treg分化，而Treg反过来借由LTA/LTBR作用于Plac1+肿瘤细胞，构成肿瘤细胞-免疫微环境互作的促癌环路。

本研究的核心发现，揭示了关键基因Plac1在头颈鳞癌中的直接促癌作用与塑造免疫抑制微环境的间接促癌机理。Plac1可作为头颈鳞癌细胞的治疗靶点，靶向Plac1+肿瘤细胞也可与免疫治疗结合，重塑免疫抑制微环境，这为头颈鳞癌精准化治疗奠定了理论基础。

本研究由国家自然科学基金、上海市卫健委卫生健康领军人才计划、上海申康医院发展中心、上海交通大学医学院联合攻关项目、上海九院生物样本库项目、原创探索项目共同资助。上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科何悦教授为本文通讯作者，口腔颌面头颈肿瘤科在读博士生孟潇妍为本文第一作者，刘忠龙医师、赵璐博士后为共同第一作者。