银屑病（Psoriasis）一种慢性炎症性皮肤疾病，影响大约世界上1-3%的人口。尽管目前生物制剂可有效控制银屑病的发生发展，但患者停药后极易复发，复发后甚至症状加重，究其原因是我们对银屑病的发病机制仍不清楚，尚未发现完全治愈银屑病的方法。“停药后易复发”是银屑病临床上悬而未决的重要科学问题。因此，进一步探索银屑病的发病新机制，筛选安全有效且延长复发时间的治疗新靶点、新候选药物分子具有重要意义，而蕴含生物活性的天然小分子化合物是寻找药物靶点的重要工具之一。

12月20日，来自附属第一人民医院的王宏林团队在Nature Communications上发表了题为“Targeting the transcription factor HES1 by L-menthol restores protein phosphatase 6 in keratinocytes in models of psoriasis”的文章，王之凯博士生为第一作者。薄荷醇，也称薄荷脑，中药使用内服可作为驱风药，治疗头痛及鼻、咽、喉炎症等。薄荷醇，是一种萜类有机化合物，从薄荷的叶和茎中所提取，白色晶体，为薄荷和欧薄荷精油中的主要成分。薄荷醇一般有两种异构体（D型和L型），天然的薄荷醇主要为左旋异构体（L-薄荷醇），这里的薄荷脑一般指消旋的薄荷醇（DL-薄荷醇）。在本研究中我们发现：天然小分子化合物L-薄荷醇能够靶向角质形成细胞中的转录因子HES1，恢复蛋白磷酸酶6（PP6）的蛋白水平，并且对类银屑病皮肤炎症具有显著的治疗效果。

作者在前期的研究中发现PP6的表达水平在银屑病角质形成细胞中明显降低，并且PP6的缺失会引起小鼠自发类银屑病的皮肤炎症，说明PP6在银屑病中发挥重要作用，提示恢复角质形成细胞PP6或可成为治疗银屑病的有效手段。通过表型筛选，作者发现L-薄荷醇能够上调炎症环境下角质形成细胞中PP6的蛋白水平，并且对咪喹莫特（IMQ）诱导的类银屑病动物模型具有显著的治疗效果。

为探究L-薄荷醇上调PP6的机制，作者使用药物亲和反应的靶点稳定性技术(DARTS)，发现HES1是L-薄荷醇的直接作用靶点。与健康人相比，HES1在银屑病患者的表皮中显著降低，而L-薄荷醇能够通过抑制蛋白酶体降解的方式，稳定角质形成细胞中HES1的蛋白水平。此外，HES1在角质形成细胞中的缺失会加重IMQ诱导的类银屑病皮肤炎症，而HES1的过表达则具有抑制炎症的效果。机制上，HES1作为一种转录因子，能够结合下游基因IGBP1的启动子区域，并促进IGBP1的转录。IGBP1是PP6的互作蛋白，能够减少PP6相互作用的E3泛素连接酶CHIP，并降低PP6的泛素化水平。

综上，本研究发现了L-薄荷醇能够通过靶向角质形成细胞中的HES1，促进IGBP1的转录，上调炎症环境下PP6的蛋白水平，并发挥治疗类银屑病皮肤炎症的作用。以L-薄荷醇为探针，作者阐明了角质形成细胞中的HES1-IGBP1-PP6轴功能失调在银屑病中的作用，从而为银屑病提供了潜在的治疗靶点。