近日，国际著名学术期刊《Nature Communications》以Article形式在线发表了附属第九人民医院口腔颅颌面科江凌勇团队的研究工作“STAT3 is critical for skeletal development and bone homeostasis by regulating osteogenesis”。该研究建立了常染色体显性高IgE综合征（AD-HIES）相关颅颌面畸形的动物模型，发现了新的致病机制；首次证实了成骨细胞STAT3失活通过抑制Dlx5转录降低成骨活性导致AD-HIES相关骨骼畸形的分子机制；发现并鉴定了STAT3作为骨发育与骨稳态的调控靶点，为AD-HIES骨骼畸形及其他相关骨代谢疾病的治疗提供了新的思路及靶点。附属第九人民医院江凌勇主任医师为本文通讯作者，所有作者均来自附属九院，第一作者为江凌勇教授的硕士研究生周巳入，共同第一作者为代庆刚主治医师、博士研究生黄湘如和金安婷，附属九院为本文唯一作者单位。

探索罕见遗传病的发病机制，不仅为罕见遗传病的诊治提供依据，也为相关常见疾病的诊治提供研究方向。常染色体显性高IgE综合征（AD-HIES），又称为Job’s综合征，是一种主要由STAT 3显性负突变引起的罕见遗传病，主要特征是多系统免疫功能缺陷以及骨骼发育异常，包含骨质疏松、多发性自发性骨折等，此外患者高发颅颌面发育畸形，比如面部不对称、前额突出，乳牙滞留、颅缝早闭及舌、黏膜等异常，严重影响患者生存与生活质量。中国所有诊断为AD-HIES的患者，均伴发颅颌面畸形。以往研究主要聚焦于STAT3失活导致免疫系统紊乱的机理，而STAT3失活是如何引起骨骼畸形的尚不清楚。有研究认为AD-HIES相关骨骼畸形可能与破骨细胞活性异常相关，并尝试采用双膦酸盐等抗骨吸收药物进行治疗，但是效果不佳。以颅颌面骨发育畸形为突出代表的骨骼畸形是AD-HIES的典型临床表现，但是其致病机制仍不不清楚，且缺乏有效的治疗方法。

首先利用Ctsk^Cre建立破骨细胞特异Stat3敲除小鼠，发现小鼠并不会出现AD-HIES样骨骼畸形，且Micro-CT分析显示骨量增加（前期结果已发表, J. Biol. Chem. 2019, 294, 15395–15407,通讯作者江凌勇，第一作者为江凌勇教授的硕士研究生杨屹羚）。进一步利用Prx1^Cre、Osx^Cre建立成骨细胞系STAT3失活小鼠，小鼠表现出颅颌骨发育畸形、骨质疏松、自发性骨折等与AD-HIES患者临床症状相似的骨骼畸形，建立了AD-HIES相关颅颌面骨发育畸形的动物模型，进一步开发新的临床治疗方法提供了新的思路及模型。

图1成骨前体细胞STAT3失活导致小鼠AD-HIED样骨骼畸形。

利用组织学与细胞学分析表明成骨细胞系STAT3失活通过抑制成骨活性导致HIES相关骨骼畸形。在机制的探索中，通过转录组测序分析发现骨发育、成骨细胞分化及矿化相关基因表达皆下调，其中与颅颌面发育相关密切相关的Dlx5可能是STAT3的重要靶基因。作者进一步利用双荧光素酶报告系统、免疫共沉淀、点突变等分子生物学实验证实STAT3可协同MSX1调控Dlx5转录及成骨细胞分化。

图2 STAT3协同MSX1调控Dlx5转录促进成骨细胞分化

临床上AD-HIES综合征是由STAT3的杂合失活突变所致，即细胞仍保留了部分STAT3活性。作者发现成骨前体细胞Stat3杂合敲除小鼠（Stat3^fl/+; Osx-cre）在STAT3表达水平降低基础上，表现出AD-HIES样骨骼畸形如颅颌面骨发育畸形、骨质疏松等（但不出现纯合小鼠的侏儒表型）。相较于纯合小鼠，杂合小鼠可以更好地模拟临床AD-HIED患者STAT3的活性状态，可作为进一步临床治疗方法探索的模型。作者利用这一模型发现STAT3激动剂Colivelin不但可在体外促进杂合小鼠成骨细胞分化，也可在体内增强杂合小鼠成骨活性、增加小鼠骨量，可能成为AD-HIES相关骨骼畸形的潜在治疗靶点。

作者在发育生物学的基础上，进一步建立了诱导型条件性敲除模型（Stat3^fl/fl; Col1-creERT），发现成年后成骨细胞STAT3失活亦可抑制小鼠成骨活性导致小鼠骨丢失。并且STAT3抑制剂AG490也可降低成年小鼠成骨活性导致骨质疏松。在悬尾模型中，力学丧失导致小鼠成骨活性降低和骨质疏松，而Colivelin可促进成骨活性、防止力学丧失导致的骨丢失。这些结果表明STAT3除了调控骨发育外，也是骨稳态及骨代谢的重要调控因子，并成为相关骨代谢疾病的潜在治疗靶点。

图3 STAT3激动剂Colivelin可促进杂合敲除小鼠（Stat3^fl/+; Osx-cre）成骨活性、增加小鼠骨量。

该研究得到国家自然科学基金委、上海市科委、附属第九人民医院等相关基金的资助；并得到了国家口腔医学中心（上海）、国家口腔疾病临床医学研究中心、上海市口腔医学重点实验室、口腔数字化及遗传发育学实验室·颅颌面畸形研究中心、上海精准医学研究院、中国科院生化细胞所等平台的鼎力支持与协助。

口腔颅颌面科一直致力于口腔颅（牙）颌面畸形遗传病与罕见病的预防、诊断、治疗、科学研究以及科普和教学工作。作为中华口腔医学会口腔遗传病与罕见病专委会副主任委员单位、上海市口腔医学会口腔遗传病与罕见病专委会首创主任委员单位、全国最大的口腔颅颌面畸形诊治中心之一（其中严重骨性疑难畸形病例占全国近1/3）、也是世界颅颌面基金会（WCF）在中国的唯一分中心；同时以口腔颅颌面科为主体单位由上海市卫健委批复的国内首个颅颌面畸形筛查诊治中心“上海市儿童颅颌面畸形筛查诊治中心”，与上海市儿童健康基金会成立“颅颌面畸形诊疗全过程管理公益项目”，积极推进各项畸形救治的帮扶活动，发挥社会效益；科室近些年着力建设针对颅颌面发育畸形的专病样本库，包含多种颅颌面学科的优势疾病、专科特色疾病以及罕见疾病等不同疾病生物样本和信息，为本学科全面筛查致病基因、深入探索发病机制的基础研究战略性布局。

在国家口腔医学中心和国家口腔疾病临床医学研究中心的支持下，以口腔颅颌面科为主体负责筹建和管理运行的“口腔数字化及遗传发育学实验室·颅颌面畸形研究中心”陆续产出AFM、Biomaterials、CEJ等具有较高影响力的学术期刊文章，其中王旭东/林开利团队的研究工作“Magnetic Hyperthermia–Synergistic H₂O₂Self-Sufficient Catalytic Suppression of Osteosarcoma with Enhanced Bone-Regeneration Bioactivity by 3D-Printing Composite Scaffolds”入选2020年度中国口腔医学领域高价值论文TOP100（位列第16），同时还包扩多篇国际口腔领域最权威的杂志J Dent Res。本文的发表正是实验室平台建设在学科发展人才培养中的成果之一，也是科室一直践行的孕育、培养、助推年轻医生的发展理念，不断培养“学习型医师”发展为“研究型医师”，在附属九院副院长、科室主任王旭东的带领下不断推动科室由“学习型科室”迈向“研究型科室”，从而推进附属九院研究型医院的建设。