附属第九人民医院范先群团队开发肿瘤荧光成像技术,为恶性肿瘤早期诊断提供新方法
2021-01-18 浏览( 来源: 
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据国家癌症中心最新统计数据,我国恶性肿瘤每年新发病例为392.9万例,死亡233.8万。恶性肿瘤已成为导致我国居民死亡的首要疾病,严重威胁人民的生命健康。由于缺乏肿瘤早期筛查及就诊时间偏晚等原因,大多数患者确诊时已处于临床晚期,5年生存率仅30.9%。恶性肿瘤的早期发现和早期治疗对提高患者生存率至关重要、意义重大。肿瘤早期检测主要包括:血清肿瘤特征标志物检测,该方法灵敏度和特异性低,无法确定肿瘤发生部位及大小;影像学技术如CT和MRI等检测肿瘤,明确肿瘤发生部位和大小,但成像分辨率限制,难以发现2-3 mm的早期肿瘤病灶。因此,高灵敏的早期检测技术研发是恶性肿瘤研究领域的关键问题。

针对目前恶性肿瘤早期检测技术瓶颈,我院附属第九人民医院眼科范先群教授团队与中国科学院上海微系统与信息技术研究所丁古巧研究员团队合作,采用表面修饰技术,开发制备了一种新型氮掺杂石墨烯量子点(N-CDs)。N-CDs具有均一的尺寸(4.6 nm),晶格氮掺杂结构显著提高了N-CDs荧光量子效率,使其在540 nm处具有强而稳定的光致发光特性。在生物成像方面,与传统荧光造影剂相比,N-CDs表现出荧光信号强、检测灵敏度高、稳定性好、生物相容性好、可进行长时间动态观测和活体成像等明显优势。研究成果于2018年5月发表于国际知名期刊《Advanced Functional Materials》。

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近日,范先群教授团队在N-CDs肿瘤成像技术前期研究基础上再次取得重要进展。首次发现N-CDs可与肿瘤有氧糖酵解代谢中间产物氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)通过荧光共振能量转移实现荧光增强。利用上述荧光增强机制,团队开发了基于N-CDs的肿瘤荧光成像新技术,成功应用于肿瘤细胞甄别、肿瘤微小病灶检测和临床样本肿瘤细胞筛查。该技术对于肿瘤早期诊断、早期干预和肿瘤可视化研究具有重要意义。研究结果以“Imaging Cellular Aerobic Glycolysis Using Carbon Dots for Early Warning of Tumorigenesis”为题于2020年11月27日在线发表于国际顶级学术期刊《Advanced Materials》。

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研究团队首先利用代谢组学技术绘制了肿瘤细胞和正常细胞的代谢特征图谱,证实肿瘤细胞有氧糖酵解代谢模式显著提高胞质NAD+水平。肿瘤细胞胞质内NAD+水平是正常细胞的400~600倍,N-CDs与胞质NAD+通过荧光共振能量转移过程实现荧光增强,肿瘤细胞有氧糖酵解代谢的荧光增强实现对肿瘤早期微小病灶与正常组织的荧光甄别。在肿瘤细胞与正常细胞混杂共培养模型中,共聚焦显微镜下可清晰观察到由N-CDs标记的包括视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、肝癌和尿路上皮癌等13种肿瘤细胞的亮绿色荧光,实现与周围正常细胞的完全区分,敏感度和特异性高达97.87%和96.15%。在小鼠眼肿瘤原位模型中,通过活体成像技术对荧光的捕捉,N-CDs实现了对脉络膜组织内微米级肿瘤病灶(仅10-50个肿瘤细胞)的荧光识别与标记,且随着肿瘤的生长与侵袭,N-CDs的荧光信号逐渐增强,提示N-CDs可对肿瘤的增殖与转移进行动态荧光监测。研究工作从代谢角度揭示了肿瘤检测新靶点,明确了N-CDs荧光增强的分子作用新机制,为肿瘤早期检测与筛查提供了一种低成本、高精准和普适的可视化肿瘤检测技术。

范先群团队进一步收集了包括玻璃体、尿液和胸腹水等临床样本进行检测,荧光显微镜结果分析发现,N-CDs可特异性对玻璃体、尿液和血液中的肿瘤细胞进行荧光捕捉,而脱落的上皮细胞和红细胞等无荧光信号。这种差异化荧光标记对于目标人群的视觉系统、消化系统和泌尿系统肿瘤筛查具有重要的临床价值。

在研究成果基础上,范先群团队建立了“基于碳氮荧光量子点的有氧糖酵解检测技术”和“碳氮量子点肿瘤细胞检测技术”,并申请两项国家发明专利。研究团队构建肿瘤荧光检测原型试剂盒,对肿瘤患者玻璃体、尿液、胸腔灌洗液等进行检测,可快速检测出肿瘤细胞,具有检测快、操作易、精度高和准确性好等优点。目前正在推进成果转化,力图荧光诊断试剂盒早日应用于临床,造福肿瘤患者。


 

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