基础医学院张良课题组最新研究成果在《化学科学》上发表
2019-07-08 浏览( 来源:基础医学院 
 撰稿:
 摄影:

近日,上海交通大学医学院张良课题组与中国科学院上海药物研究所罗成课题组合作,在化学生物学著名期刊《化学科学》(Chemical Science,影响因子:9.556)上发表了题为Thymine DNA glycosylase recognizes the geometry alteration of minor grooves induced by 5-formylcytosine and 5-carboxylcytosine的研究论文。该研究揭示了人类主动去甲基化途径中关键酶胸腺嘧啶DNA糖基化酶TDG对该途径中多个结构高度类似核酸修饰物5mC、5hmC、5fC和5caC的选择性识别和催化分子机制,为进一步深入了解人类唯一发现的DNA主动去甲基化途径的作用机制和生物功能奠定了理论基础。

哺乳动物基因组上DNA胞嘧啶的甲基化(5mC)是经典的表观遗传修饰。基因启动子区域的胞嘧啶被高度甲基化可造成基因的沉默,从而实现基因的时空调控,改变生物功能。然而,对于5mC完成必要调控后其甲基如何被去除一直不清楚。2011年,人类首个DNA主动去甲基化途径终于被发现:首先,利用双加氧酶Tet将5mC的甲基逐步催化生成5羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine, 5hmC),5-醛基胞嘧啶(5-formylcytosine, 5fC)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine, 5caC);然后,胸腺嘧啶DNA糖基化酶TDG选择性识别5fC和5caC并将其碱基切除;最后,哺乳动物细胞通过经典的DNA损伤修复机制对该位点进行修复,最终实现从5mC到胞嘧啶的转换。然而,由于5mC,5hmC,5fC和5caC这四种核酸修饰物的化学结构高度类似,对于TDG如何选择性识别和催化这些核酸修饰物一直不清楚。

针对这一科学问题,张良课题组首先分别解析了含有5mC,5hmC,5fC和5caC核酸修饰的短链DNA双螺旋晶体结构,进而,罗成课题组对晶体结构开展的分子动力学模拟,发现5fC和5caC可以引起DNA双螺旋小沟的显著构象变化。而TDG正好通过位于小沟附近的关键氨基酸R275来感应这种构象变化,从而帮助TDG对不同核酸修饰物进行选择性识别和催化。这部分研究回答了哺乳动物DNA去甲基化途径中对多种高度类似核酸修饰物的选择性识别和催化的科学问题,为进一步研究该途径的生物功能奠定了理论基础。

上海交通大学基础医学院硕士生付天然、中科院上海药物研究所博士生刘丽萍和中科院上海生化细胞所博士生杨清林为该论文的共同第一作者。上海交通大学医学院张良研究员和中科院上海药物所罗成研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委“生物大分子动态修饰与化学干预”重大研究计划、美国NIH项目和上海市转化医学协同创新中心的资助,并得到上海光源BL17U1/19U1和国家蛋白质中心平台的大力支持。

全文链接https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2019/sc/c9sc02807b








 

学院快讯

  医学院工会开展暑期高温慰问
  第二届交大医学院与曼彻斯特大学联合学术…
  基础医学院张良课题组最新研究成果在《化…
  陈国强院士在《枝叶情愫》新书座谈会上的…
  医学院2019年度住院医师规范化培训专项督…

科研动态

  第二届交大医学院与曼彻斯特大学联合学术…
  基础医学院张良课题组最新研究成果在《化…
  附属九院科研团队在大块组织缺损再生修复…
  主动健康与循证决策中心规划发展研讨会顺…
  公卫“主动健康与老龄化应对”重点专项“…

菁菁校园

  医学院学业分享中心召开2018级第二学期学…
  【毕业故事】王诗韵:青春诗篇 墨韵留香
  “毕业之境”上海交通大学医学院2019届毕…
  【毕业故事】郑志煌:积跬步,行交医路
  【毕业故事】林双喆:怀着好奇心前行

媒体聚焦

  【文汇报】点赞!交大90后博士生用三年,…
  【上海电台】茶道、国画、戏曲,这些“洋…
  【中新网】通讯:体验“中国风” 三国四…
  【上海教育电视台】《周末开大课》(第一…
  【中新网】上海交大医学院2019届毕业生发…
欢迎来到上海交通大学医学院新闻网! 我要投稿
 
 
进入编辑状态