《科学》在线发表附属新华医院黄旲研究员团队与中科院共同合作成果
2022-08-12 浏览( 来源:新华医院 
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8月12日,Science期刊以长文形式在线发表了刘默芳研究组与附属新华医院普外科/上海市胆道疾病研究重点实验室黄旲研究组合作完成题为“LLPS of FXR1 drives spermiogenesis by activating translation of stored mRNAs”的研究论文,并配发了法国生物化学家Martine Simonelig教授团队撰写的题为“Translation, the bright side of phase separation”的评论,该评论特别指出,虽然在发育过程中RNP颗粒的动态变化已经被描述,但这些颗粒的形成如何发挥体内生物功能仍然是一个主要的挑战。这项研究是解决这一问题的一个重要进展。

刘默芳团队以小鼠为模式动物发现,一个RNA结合蛋白FXR1在小鼠睾丸中特异性高表达,并且大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。在生殖细胞中敲除Fxr1基因后,小鼠睾丸中与FXR1结合的mRNA翻译活性降低、蛋白表达明显减少。进一步研究发现,FXR1与多个翻译相关因子存在相互作用,而且在体内和体外都可形成一种动态且可招募大量mRNA的液滴结构。这种液滴结构的形成过程叫做液液相分离,是一种广泛存在于细胞中的现象。因此,研究人员推测,FXR1可能通过液液相分离形成上述液滴结构,进而参与mRNA的翻译激活过程。

黄旲团队通过一系列实验,证明了FXR1在体外具有液液相分离的性质,并且RNA能够促进FXR1的体外相分离。这种类型的液滴通常是某种关键生物大分子(如蛋白质或核酸)达到一定浓度时,协同其他蛋白质或核酸一起浓缩形成的相对独立于周围环境的液滴结构。破坏FXR1的液滴形成能力将导致mRNA翻译活性降低。该研究揭示了FXR1液液相分离介导的mRNA翻译激活新机制,特别有助于进一步认识复杂的翻译激活进程,也有可能为临床进一步诊断和治疗提供理论依据。

近年来,由相分离形成的无膜细胞器被发现广泛存在于真核细胞中,可能通过富集蛋白质和/或核酸实现特定细胞过程的时空控制,其中最为典型的例子就是由RNA与RNA结合蛋白组成的核糖核蛋白(RNP)颗粒。尤其是,这类RNP颗粒普遍存在于生殖细胞中,被称为生殖颗粒(germ granules),是生殖细胞储存“休眠”mRNA的重要场所,但对生殖颗粒内mRNA如何被激活翻译还知之甚少。此项研究证明FXR1 mRNP颗粒与翻译激活相关是一个新发现,尤其是大多数RNP颗粒都被认为是翻译抑制场所。此外,该发现证明相分离在体内具有重要生理功能,将在相分离领域产生广泛影响。

分子细胞卓越中心康俊炎博士、温泽博士、博士生潘舵和钟艾,附属新华医院普外科/上海市胆道疾病研究重点实验室张玉涵博士,分子细胞卓越中心李庆博士和武汉大学博士生于兴海为该论文的共同第一作者。研究得到了美国加州大学圣地亚哥分校付向东教授,分子细胞卓越中心李劲松研究员、李党生研究员和苟兰涛研究员,武汉大学周宇教授,南京医科大学郭雪江教授,上海市计划生育科学研究所施惠娟研究员,美国贝勒医学院David L. Nelson教授等的大力协助,同时得到科技部、基金委、中科院及上海市科委等经费资助。

 
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