10月29日，上海交通大学基础医学院生物化学与分子细胞生物学系贺兼理副研究员与程金科教授团队领衔，联合多家单位在国际顶级期刊 Immunity 上在线发表研究论文“Growth factor VEGF-B sustains intestinal Tfh cell stemness to restrict Taurinivorans outgrowth and microbiota-driven obesity”。该研究揭示了 VEGF-B/VEGFR-1 脂质代谢信号轴维持肠道免疫和系统性代谢稳态的全新机制。

肥胖及其引发的代谢紊乱是全球性重大公共卫生挑战，肠道微生态失衡和免疫应答在其中扮演着关键角色。肠道的 T 滤泡辅助（Tfh）细胞通过促进 B 细胞分泌免疫球蛋白 A（IgA）实现免疫监视和调控肠道微生态的功能，然而，在肥胖等代谢压力下，维持肠道 Tfh 细胞稳态的机制是什么；免疫失守后，肠道微生态的改变是什么；如何驱动全身代谢紊乱均不清楚。

团队长期聚焦“线粒体膜脂稳态与免疫细胞命运决定”研究方向，已揭示 SENP1-Sirt3 信号轴调控线粒体膜融合影响T细胞记忆发育（Nat Commun, 2021），并发现 VEGF-B 脂质调控信号通过维持线粒体内膜稳态支持T细胞免疫应答（J Clin Invest, 2024）。在此基础上，本研究仍聚焦VEGF-B/VEGFR-1 信号，发现其维持肠道 Tfh 细胞干性的重要作用，而VEGF-B/VEGFR-1基因敲除造成高脂代谢压力下Tfh细胞衰老。当保护性 IgA 抗体剧烈减少时肠道条件致病菌 Taurinivorans 大量扩增，因而消耗宿主的牛磺酸（Taurine），导致宿主脂肪组织产热减少，并最终肥胖。更有意义的是，靶向该通路或补充特异性 sIgA均有效缓解肥胖表型。

该研究将对疾病机制的解析从细胞器层面拓展至肠道和脂肪组织及全身，首次将“肠道免疫稳态”与“微生态代谢物耗竭”联系，为理解代谢性疾病提供了新的视角和全面的解释，也为靶向细胞衰老和补充代谢物的干预策略提供了理论依据。

图注：VEGF-B/VEGFR-1 信号维持肠道 Tfh 细胞干性并促进 sIgA 分泌（左）。当VEGF-B/VEGFR-1缺失时，Tfh细胞衰老，sIgA 水平下降，促使条件致病菌 Taurinivorans 显著扩增并消耗牛磺酸，进而导致肥胖发生（右）。

上海交通大学基础医学院贺兼理副研究员（Lead contact）、上海交通大学基础医学院/海南省医学科学院程金科教授、上海交通大学公共卫生学院刘宁宁研究员和上海交通大学基础医学院左勇研究员为共同通讯作者。上海交通大学公共卫生学院周金安、上海交通大学基础医学院屠俊副研究员、上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科岳江副主任医师为共同第一作者。