9月17日，上海交通大学医学院贺明教授团队在Cell Metabolism在线发表题为 “Zonated Cholesterol Sensing by SIRT2 Drives MASLD‑HCC”的研究论文，揭示了sirtuin 2 （SIRT2）作为分区胆固醇感受器，通过SIRT2‑SCP2‑CYP7B1轴驱动门静脉周围区（zone 1）肝细胞起源的MASLD‑HCC，为肝脏空间代谢调控与肿瘤发生的交叉领域提供了新视角。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是当前全球肝细胞癌（HCC）发病率持续上升的重要病因。肝脏沿门静脉至中央静脉轴呈现高度有序的代谢分区，由门静脉周围区（zone 1）、中间区（zone 2）和中央静脉周围区（zone 3） 组成。不同区域肝细胞在代谢功能和疾病易感性上存在显著差异，但分区特异性的代谢感知如何影响肝细胞在代谢应激下的命运决定，以及其在肿瘤起源中的作用，此前尚不明确。

研究团队利用空间转录组学结合遗传谱系示踪技术，系统描绘了MASLD-HCC进展过程中肝脏代谢分区的动态演变。通过直接遗传学证据，证实zone 1肝细胞是MASLD-HCC的主要细胞起源，并发现SIRT2在该区域特异性上调。研究通过构建zone 1特异性AAV8靶向操纵系统，体内功能实验表明：zone 1肝细胞特异性过表达SIRT2可诱发肿瘤；zone 1肝细胞特异性敲除则可阻断肿瘤发生，明确了SIRT2是该病理进程的关键驱动分子。

在机制层面，研究证实胆固醇能够直接结合并激活SIRT2的去乙酰化酶活性。通过SPR、生物素-胆固醇pull-down及体外酶活实验，结合体内胆固醇剥夺与回补等实验，确立了SIRT2作为分区胆固醇感受器的新功能。激活的SIRT2对SCP2进行去乙酰化修饰，抑制其入核，进而减弱Cyp7b1的转录激活，抑制替代性胆汁酸合成通路。这一代谢重编程导致促癌性27-OHC蓄积，同时减少抗肿瘤免疫活性的UDCA生成，抑制CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫应答，驱动HCC进展。该感受器通路主要在zone 1发挥效应，具有严格的空间特异性。

研究进一步验证了靶向干预的可行性。SIRT2选择性抑制剂AGK2可在MASLD-HCC小鼠模型中有效改善肝脏病理损伤，显著降低肿瘤发生率。该调控通路的保守性在人源肝类器官以及 MASLD‑HCC 患者临床样本中均得到验证。

综上，该研究明确了MASLD-HCC的门静脉周围区起源，揭示SIRT2作为分区胆固醇感受器将局部胆固醇代谢压力转化为促癌性细胞命运决定的机制，为代谢相关肝癌防治提供了新思路与临床前依据。

上海交通大学医学院博士研究生张颖婷、右江民族医学院龙喜带教授、上海交通大学医学院付寅坤博士、博士研究生唐欣欣、博士后罗浩为本文共同第一作者；上海交通大学医学院贺明教授为本文通讯作者，海南医科大学陈国强院士为本文共同通讯作者。上海交通大学医学院张健教授、黄莺教授和上海科技大学林照博研究员为本文共同作者。该项工作还得到了复旦大学赵世民教授、中科院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员、浙江大学孙启明教授、中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、加州大学伯克利分校Danica Chen教授、上海交通大学童雪梅教授、留筱厦副研究员、黄传新研究员、孙序序研究员、赵旭赟研究员等的大力支持和帮助。本研究得到了国家自然基金、上海市科委、广西自然科学基金以及上海市细胞稳态调控与疾病前沿科学研究基地等的资助和支持。