近日，药理学与化学生物学系方超课题组在美国化学会国际著名期刊Nano Letters（影响因子为12.08）在线发表了题为“Enhanced Drug Delivery by Nanoscale Integration of a Nitric Oxide Donor To Induce Tumor Collagen Depletion”的论文。该研究构建了基于介孔二氧化硅纳米载体的一氧化氮（NO）供体（亚硝基硫醇）与阿霉素靶向共递送系统，该系统可通过NO对肿瘤微环境胶原的降解作用增强纳米药物的肿瘤靶向性和深部渗透。

当前，基于纳米技术的肿瘤靶向治疗是肿瘤基础和临床研究的热点。FDA已经批准上市了多种抗肿瘤纳米药物（Doxil、Abraxane、Onivyde等），然而这些纳米药物对患者生存期的延长作用仍十分有限。研究发现，纳米药物虽可通过EPR（Enhanced Permeation and Retention）效应聚集在肿瘤部位，却由于肿瘤基质（胶原、透明质酸等）的阻碍大多数仅滞留在肿瘤血管周边，进一步向肿瘤深部渗透的作用很弱。因此，表观的纳米药物肿瘤靶向分布“掩盖”了深部肿瘤细胞缺乏有效药物暴露的微观困境，导致疗效不佳，这也成为限制纳米药物临床转化的主要瓶颈问题。

有研究报道采用外源性蛋白酶（如菠萝蛋白酶Bromelain或透明质酸酶hyaluronidase）降解肿瘤基质，促进纳米药物肿瘤深部渗透。本研究中，课题组发明了一种“Protein-free”的基于一氧化氮（NO）的胶原降解新策略。课题组设计构建了共递送一氧化氮（NO）供体（亚硝基硫醇S-nitrosothiol）和阿霉素（DOX）的基于介孔二氧化硅的纳米系统— DN@MSN。以原位小鼠乳腺肿瘤为模型，DN@MSN静脉给药以后，通过EPR效应聚集在肿瘤组织中，亚硝基硫醇分解释放NO，通过NO → ONOO^-（过氧亚硝酸盐）→基质金属蛋白酶（MMP）通路显著增强肿瘤微环境MMP-1，-2的表达量和活性，有效消解（deplete）肿瘤基质胶原，促进纳米药物肿瘤深部渗透和抗肿瘤疗效。另一个重要发现在于，NO介导的胶原消解可通过周细胞（pericyte）非依赖的方式扩张肿瘤内部被基质挤压的血管，促进纳米药物在肿瘤深部的血流灌注和EPR效应。

上海交通大学基础医学院博士研究生董霄为该论文的第一作者。上海交通大学基础医学院方超教授为该论文的通讯作者。上海交通大学基础医学院陈红专教授和University at Buffalo（State University of New York）的Jonathan F. Lovell教授给予了重要支持。该研究获得国家自然科学基金委、上海市科委和教委项目的资助。该工作也是方超课题组于2017年以来在国际著名期刊Adv Funct Mater、Adv Sci、ACS Nano上发表关于肿瘤多模式治疗“智能”纳米系统等多项成果后的又一重要进展。

文章链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.nanolett.8b04236