近日，上海交通大学医学院高小玲、江淦团队联合附属仁济医院王刚团队在ACS Nano发表题为“Structure-Engineered Lipid–Mineral Nanoparticles for Ligand-Free Myeloid RNAi Delivery in Alzheimer’s Disease”的研究论文。该研究通过调控脂质组成与共组装过程，构建了兼具小干扰核糖核酸（siRNA）负载能力、稳定性与界面功能的多层脂质–矿物纳米载体MCP。该载体将结构设计与髓系细胞固有的巨胞饮摄取特征相结合，无需外源配体修饰即可实现高效的髓系细胞靶向siRNA递送，并在阿尔茨海默病（AD）模型中展现出外周免疫干预潜力。

髓系细胞连接先天免疫、炎症调控与组织稳态，是干预AD等中枢神经系统疾病的潜在治疗靶点。与直接靶向脑内常驻免疫细胞的传统策略相比，调控外周髓系细胞为中枢神经系统病理干预提供了另一条途径。以siRNA为代表的RNA疗法为精确调控髓系细胞功能带来了新的可能，但如何实现RNA药物在体内向髓系细胞的高效、选择性递送仍是难题。尽管配体或抗体修饰等策略已取得一定进展，但仍难以兼顾RNA的稳定负载、髓系细胞靶向摄取及有效的胞内功能发挥。

基于上述挑战，研究团队从髓系细胞固有的巨胞饮活性及其受胞外钙调控的特征出发，提出通过脂质–矿物界面设计促进髓系细胞摄取的策略。磷酸钙（CaP）具有良好的RNA负载能力和生物相容性，但其矿化过程易受制备条件影响，在生理条件下稳定性亦不足；此外，现有脂质–CaP纳米递送体系多将CaP作为被包覆的矿物核心，对其界面潜在生物学功能的利用较为有限。为此，团队引入阴离子磷脂酸，与中性磷脂协同调控脂质–CaP共组装，构建了具有多层脂质–矿物界面的纳米载体 MCP（图1）。这一结构设计将负载siRNA的CaP从单纯的递送材料拓展为参与细胞摄取调控的功能性界面，借助髓系细胞固有的巨胞饮活性，实现了无需靶向配体修饰的高效siRNA递送。在此基础上，研究在5×FAD小鼠模型中验证了该平台的功能性递送与疾病干预效果，并在AD患者来源的人外周血单个核细胞（PBMCs）中证实了其离体基因沉默能力。该研究为多层脂质–矿物纳米载体用于巨胞饮介导的髓系细胞靶向RNA递送及AD外周免疫干预提供了概念验证证据。

图1 多层脂质–矿物纳米载体用于巨胞饮介导的髓系细胞靶向RNA递送与AD外周免疫干预

高小玲教授课题组长期围绕仿生纳米药物载体构建，生物大分子药物的高效、安全递送与中枢神经系统疾病干预开展研究。江淦副教授持续聚焦巨胞饮介导的疾病靶向药物递送，相关策略已被用于胶质母细胞瘤、AD等疾病的精准诊疗。在上述研究基础上，本研究通过脂质–矿物界面结构设计实现髓系细胞siRNA递送，将巨胞饮介导的靶向递送拓展至AD外周免疫干预。

上海交通大学医学院博士研究生史可昕、张辰昀、博士后陈耀星为该论文共同第一作者，江淦副教授、高小玲教授及王刚教授为共同通讯作者。该研究得到上海中医药大学陈红专教授和多伦多大学郑岗教授的大力支持，并获国家科技重大专项、国家自然科学基金、上海市科委及上海市教育委员会相关项目的资助。