多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种全球范围内广泛存在的慢性中枢神经系统脱髓鞘疾病，目前全球约有 250 万患者深受其害。该疾病的核心病理特征是免疫系统出现异常，对髓鞘发起攻击，进而导致神经传导出现障碍，最终可能引发不可逆的功能障碍。MS 的发病原因较为复杂，涉及多种因素，包括环境因素、遗传关联以及免疫因素等，然而其确切的发病原因至今仍未完全明确。近年来，陆续有研究报道在MS 病人的血清中均检测到 Kir4.1 抗体的存在，并且在疾病的复发期和缓解期，该抗体的水平也存在明显差异。这一现象提示 Kir4.1 抗体可能是一种可用于诊断 MS 病人的生化标志物。但是，关于 Kir4.1 在 MS 发病过程中究竟发挥了何种具体的病理作用，一直以来都尚未得到明确的解答。在临床研究中，观察到 MS 病灶区域存在大量少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells，OPCs）的浸润现象。然而，这些 OPCs 向成熟少突胶质细胞的分化过程却受到严重阻碍，从而导致再生髓鞘的结构较为薄弱，且功能也不够完善。因此，深入探究 OPCs 增殖与分化的调控机制，将有助于从细胞层面为 MS 的髓鞘再生提供全新的治疗思路。

2025年6月5日，上海交通大学医学院基础医学院、松江研究院双聘PI童小萍研究团队，携手中科院脑智卓越中心龚能研究团队以及附属仁济医院管阳太研究团队，在国际权威学术期刊 Advanced Science 上在线发表了一篇题为“Activation of Kir4.1 Channels by 2-D08 Promotes Myelin Repair in Multiple Sclerosis”的最新研究成果。该研究借助实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE）小鼠模型，首次揭示了脊髓腹侧少突胶质前体细胞（OPCs）的 Kir4.1 通道功能特异性受损是阻碍髓鞘修复的关键机制。研究团队通过运用热漂移实验（Thermal Shift Assay，TSA）与电生理验证相结合的方法，筛选出了一种名为 2-D08 的小分子化合物。该小分子能够特异性地结合 Kir4.1 蛋白，并显著增强 OPCs 中 Kir4.1 通道的电流。在小鼠以及狨猴的 MS 模型实验中，研究人员发现 2-D08 通过靶向激活 Kir4.1 通道，能够显著减轻脊髓的脱髓鞘病变。其神经保护作用主要源于促进 FYN 酪氨酸激酶的磷酸化，进而驱动少突胶质细胞的成熟以及髓鞘的再生，最终达到改善运动功能的效果。此外，该研究还发现 2-D08 对髓鞘的修复能力相较于现有的修正药物“复彼能”展现出更强的效应，并且在治疗过程中并未伴有癫痫样副作用的出现。这一研究不仅明确了 Kir4.1 通道在 MS 发病过程中所占据的核心地位，而且表明 2-D08 作为首个具有脑渗透性和 Kir4.1 选择性的候选药物，有望靶向 MS 神经损伤的起源，成为一种突破性的疾病修饰治疗策略。

在该项研究中，研究团队综合应用了小鼠转基因技术、非人灵长类模式动物、可视化全细胞膜片钳记录、透射电镜、在体行为学分析等多项先进的实验技术手段。通过靶向 OPCs 的 Kir4.1 钾离子通道，成功改善了MS 模型小鼠和狨猴的神经运动功能，为MS 疾病的临床药物开发以及治疗应用开辟了新的思路和策略，具有重要的科学意义和潜在的临床应用价值。

插图为该研究的艺术化图解。EAE小鼠及狨猴发生严重的轴突脱髓鞘损伤，2-D08通过激活OPCs钾离子通道Kir4.1，使得受损髓鞘得以修复，促进运动功能的改善。

上海交通大学医学院基础医学院、松江研究院双聘PI童小萍研究员、中科院脑智卓越中心龚能研究员及附属仁济医院浦南分院管阳太主任为本文共同通讯作者，上海交通大学基础医学院博士生刘明东、金盛宇和附属儿童医学中心付欣博士、附属仁济医院谢冲医师为本文的共同第一作者。该研究得到了国家科技部2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金委、上海市教委、上海市科委、上海交通大学医学院高水平创新团队等项目课题的资助。

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DOI: https://doi.org/10.1002/advs.202502032