2021年3月31日，国际学术期刊《Translational Neurodegeneration》在线发表了上海交通大学医学院药理学与化学生物学系宋明柯研究组的最新成果“Pharmacological inhibition of asparaginyl endopeptidase by δ-secretase inhibitor 11 mitigates Alzheimer’s disease-related pathologies in a senescence-accelerated mouse model”，该研究首次在模拟脑衰老及退行性变的动物模型SAMP8小鼠脑内发现：天冬酰胺内肽酶是干预阿尔茨海默病疾病发展的新靶点，并对先导药物的优化方案提出了新见解。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种老年性痴呆症，主要表现为渐进性的记忆丧失和认知功能损害。AD可以分为散发性和家族遗传性两种类型，其中约95%的患者为散发性AD，其余5%是家族性。年龄增加或衰老是AD发病的最大风险因子。AD的主要病变是大脑皮层出现沉积的β淀粉样肽(β-amyloid, Aβ)和神经纤维缠结，Aβ是淀粉样前体蛋白(APP) 先后经β分泌酶和γ分泌酶水解生成，所以AD常被认为是APP异常代谢的结果。近年来的一系列前驱研究表明，天冬酰胺内肽酶(asparaginyl endopeptidase, AEP) 对APP的剪切作用早于β和γ分泌酶，处于APP/Aβ代谢途径的上游，故此AEP也被称作δ分泌酶，是介导Aβ生成增多的早期媒介分子。这一新机制在AD转基因动物模型上得到了验证，但是，尚未在散发性AD中获得证实。

快速老化型SAMP8小鼠是常用的散发性AD动物模型，宋明柯课题组的研究人员发现SAMP8小鼠脑内AEP的表达和活性明显高于同龄的对照组动物，用一种可以透过血脑屏障的AEP抑制剂对SAMP8小鼠进行灌胃治疗3个月后，观察到一系列治疗效果：1）AEP的高活性受到了抑制，同时可溶性Aβ的生成减少；2）tau蛋白的磷酸化程度降低；3）药物治疗阻止了神经突触和树突的丧失；4）显著改善了认知功能损害。这些结果提示AEP在SAMP8小鼠脑内介导了Aβ的生成和相关病理改变，AEP抑制药物对这些病变有阻止作用。从NCBI (National Center for Biotechnology Information)发布的人体样本RNA测序数据看，AEP在健康脑组织的基因表达远低于其他组织器官；反过来，脑内AEP的增加意味着异常病变的发生。综合以上信息，AEP极有可能是干预AD病程进展的新靶点和治疗AD的新希望，针对AEP的小分子抑制剂有望成为治疗AD的先导药物。

上海交通大学基础医学院宋明柯和上海中医药大学陈红专教授为该论文的共同通讯作者，基础医学院硕士研究生王矩、胡慧洁和刘子楷是该论文的共同第一作者。上海交通大学基础医学院和转化医学协同创新中心给予了大力支持。该项目受到国家自然科学基金委员会和上海市高水平地方高校创新团队的资助。

（原文链接：https://doi.org/10.1186/s40035-021-00235-4）