2019年8月20日，基础医学院程金科课题组在Cell Reports发表了题为“SENP2 Suppresses Necdin Expression to Promote Brown Adipocyte Differentiation” 的研究论文，报道了去SUMO化蛋白酶SENP2在棕色脂肪组织形成过程中的重要功能及分子机制。

脂肪组织是机体重要的能量储存和产热调节器官。哺乳动物中有白色和棕色两种脂肪组织。白色脂肪组织主要储存脂肪，白色脂肪组织增加与肥胖和代谢性疾病密切相关；而棕色脂肪组织则主要以消耗脂肪产热为主，增强棕色脂肪组织的形成被认为可以用于肥胖及代谢性疾病的治疗。因此，解析棕色脂肪组织形成的分子机制以及调控信号通路是开展肥胖与代谢性疾病相关研究的一个重要方向。到目前为止，多个转录因子被发现参与棕色脂肪细胞的分化调控过程，但在生理或病理条件下这些转录因子是如何参与棕色脂肪组织的形成以及其活性如何被调控尚不清楚。

程金科课题组于2010年发现了去SUMO化蛋白酶SENP2对胚胎早期发育非常重要，SENP2缺失导致心肌细胞生长分化障碍，导致胚胎早期死亡（ Molecular Cell, 2010）。课题组进一步利用棕色脂肪组织特异性SENP2敲除小鼠模型，发现SENP2对于棕色脂肪组织的发育是不可或缺的。SENP2缺失的棕色脂肪组织在形成的早期（即小鼠胚胎18.5天）时即可观察到显著的缩小。利用SENP2缺失的小鼠间充质干细胞诱导棕色脂肪细胞形成模型亦证明SENP2对棕色脂肪细胞的分化有非常关键的调控作用，其缺失导致棕色脂肪细胞分化障碍。作用机制研究发现SENP2主要通过调控转录因子CREB的SUMO修饰水平，降低脂肪细胞早期分化抑制因子Necdin的表达，促进棕色脂肪细胞分化和棕色脂肪组织的形成。进一步发现CREB的SUMO修饰影响了CREB招募磷酸酶PP2A，SENP2降低CREB的SUMO化修饰，使得PP2A增加与CREB的结合和去磷酸化，降低其对Necdin表达的抑制活性，促进棕色脂肪细胞的分化。这些发现揭示了去SUMO化酶SENP2在棕色脂肪细胞分化中的重要调控作用，并进一步认识了棕色脂肪细胞形成过程中转录因子活性的关键调控的信号通路及作用机制，为将应用棕色脂肪来治疗肥胖提供了新的分子基础。

这是程金科教授实验室在近期报道的SENP1-Sirt3轴对线粒体的脂肪酸氧化磷酸化代谢有重要作用（Molecular Cell，2019）之后，在脂肪代谢方面的又一重要发现。这些发现均可应用于肥胖及代谢性疾病的治疗策略。上海交通大学医学院程金科教授为该论文的通讯作者，硕士研究生瑞金医院检验系梁璆荔实验师为该论文的第一作者，检验系倪培华教授为该论文共同通讯作者。程金科实验室博士后郑铨、副教授左勇、助理研究员陈亚兰、及副研究员马皎在此项研究中作出贡献。这项研究得到了国家自然科学基金的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.083