近日，我院药理学与化学生物学系沈瑛副研究员课题组在《Theranostics》（IF:8.766）在线发表了题为“Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase”的论文，首次发现抑制磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）能显著抑制肺腺癌耐药细胞增殖，诱导细胞凋亡，逆转耐药。

Erlotinib等表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）靶向治疗敏感性肺腺癌疗效显著，但易耐药复发。已知耐药机制有靶基因突变、旁/下游通路代偿激活等，代谢重编程调控机制也引起越来越多的关注。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸合成途径限速酶，与多种肿瘤的发生发展密切相关，但是在肿瘤耐药中的作用及其机制还没有研究清楚。

课题组选取含有EGFR敏感突变（Del19）的肺腺癌细胞株PC9和HCC827构建了耐Erlotinib细胞模型，RNA-Seq检测发现耐药细胞的PHGDH明显上调；LC-MS/MS靶向氨基酸代谢组学方法检测细胞培养液中20种游离氨基酸的消耗量，丝氨酸是耐药细胞中消耗量最多的，细胞内和分泌到细胞外的丝氨酸含量也大大增加, ¹³C示踪靶向葡萄糖代谢流分析结果也证实，细胞内葡萄糖来源的丝氨酸含量显著上升；体外细胞实验和体内动物实验结果显示，抑制PHGDH能抑制耐药细胞增殖，诱导细胞凋亡，逆转耐药；反之，过表达PHGDH能促进肺腺癌对Erlotinib耐药性产生；深入研究其机制发现，抑制PHGDH能引起耐药细胞中DNA损伤标志物γH2AX显著上升，较亲本株更为显著，活性氧抑制剂NAC则能逆转其效应；通过检测细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）含量比值发现，抑制PHGDH能明显降低GSH/GSSH比值，揭示抑制PHGDH引起耐药细胞中DNA损伤与PHGDH通过丝氨酸合成途径调节GSH/GSSG含量，调控细胞内活性氧水平有关。本研究揭示PHGDH作为肺腺癌EGFR-TKIs耐药的潜在靶标，为PHGDH抑制剂联合EGFR-TKIs治疗克服单用EGFR-TKIs引起的耐药作用提供实验理论依据。

我院硕士研究生董江锴、雷绘敏和梁倩为论文共同第一作者，沈瑛副研究员、朱亮教授和陈红专教授共同完成指导工作。上海交通大学医学院转化医学协同创新中心给予大力支持。课题受到国家自然科学基金、上海市卫计委科研基金、上海交通大学医学院科研基金的资助。

参考文献：

Dong JK, Lei HM, Liang Q, Tang YB, Zhou Y, Wang Y, Zhang S, Li WB, Tong Y, Zhuang G, Zhang L, Chen HZ, Zhu L, Shen Y. Overcoming erlotinib resistance in EGFR mutation-positive lung adenocarcinomas through repression of phosphoglycerate dehydrogenase. Theranostics 2018; 8(7):1808-1823. doi:10.7150/thno.23177.

原文链接：Available from http://www.thno.org/v08p1808.htm

简介：沈瑛，博士，副研究员，硕士生导师，2009年进入上海交通大学医学院工作，长期从事肿瘤分子分型和靶向药物精准治疗研究，聚焦抗肿瘤（目前主要围绕肺癌和脑胶质瘤）耐药靶标及创新型抗肿瘤药物筛选及相关机制研究，探寻新的联合治疗用药方案，为拓展抗肿瘤药物的临床应用提供科学理论依据。