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国际著名学术杂志《Nat Chem Biol》(影响因子15.065）于2017年7月24日在线发表了上海交通大学医学院张健课题组与余健秀课题组的最新成果，研究合理设计了结肠癌转移靶标APC-Asef蛋白相互作用的首个抑制剂MAIT-203，揭示APC-Asef相互作用介导结肠癌转移的潜在通路机制，为结肠癌转移的潜在治疗开辟了新的方向。论文题为“Peptidomimetic inhibitors of APC-Asef interaction block colorectal cancer migration”。
结肠癌是世界第三大常见癌症，死亡率高达60%，结肠癌恶性转移是结肠癌患者高死亡率的主要原因之一。结肠腺瘤息肉易感蛋白(Adenomatous Polyposis Coli，APC)是与结肠癌发生发展密切相关的蛋白。临床研究发现APC在80%以上的结肠癌恶性转移患者中异常结合Asef蛋白并持续激活其鸟苷酸活化因子活性，从而在结肠癌的恶性转移中发挥重要作用。为了探索APC-Asef蛋白相互作用是否可以作为阻断结肠癌恶性转移的靶标设计抑制剂，张健等进行了APC-Asef蛋白相互作用机制研究，发现Asef通过其ABR结构域的25个残基结合在APC的ARM结构域表面超过2500Å2宽大浅平口袋中。为了克服蛋白相互作用口袋大且表浅，不易设计抑制剂的天然缺陷，张健等发展了诱导契合的蛋白相互作用界面小分子设计方法，利用合理诱导APC口袋中残基构象将APC原本难以结合小分子的宽大平坦口袋转变为环形类药性口袋，并采用结构为基础的药物设计方法优化获得结合APC口袋的首个抑制剂MAIT-203。该系列抑制剂可以选择性阻断APC-Asef蛋白相互作用，最高抑制活性Ki值高达15nM，强于APC-Asef蛋白相互作用亲和力，且不影响APC和其他蛋白的亲和力。进一步，他们证实该抑制剂可以通过破坏APC-Asef蛋白相互作用阻断结肠癌的恶性转移。利用该抑制剂，他们在研究中还识别了结肠癌中APC-Asef蛋白相互作用激活的直接下游GTPase为CDC42，并进而发现结肠癌中多个APC-Asef蛋白相互作用激活的信号通路。
课题组下一步的研究将深入探索结肠癌中APC-Asef蛋白相互作用调控的转移通路机制，优化先导化合物MAIT-203的成药性，开发低毒高效的新型抗结肠癌恶性转移药物。
药物设计方法的发展为重大疾病全新靶点识别和First-in-class药物发现提供了高效突破工具。张健课题组自2009年起长期致力于与全新靶标相关的精准药物设计工作，特别是在药物设计方法发展，精准靶标识别和First-in-class药物发现领域取得系列成绩，以通讯作者在Nat Chem Biol, Chem Rev, Chem Soc Rev, Am J Hum Genet, Nucleic Acids Res, Bioinformatics, Structure, ACS Med Chem Lett等多个重要学术期刊上发表了一系列药物设计成果。本研究由张健研究员联合余健秀研究员共同完成，张健及余健秀为共同通讯作者，姜海明博士、邓蓉博士以及杨秀岩博士为共同第一作者。此外，上海交通大学陈国强教授，吴更教授，华东理工大学李剑教授，中国科学院上海健康研究所秦樾研究员，中国科学院上海硅酸盐所陈雨研究员对论文亦有贡献。
文章链接：https://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.2442.html
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