10月19日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邹强研究团队等在Cell Metabolism杂志在线发表了题为“Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses”的研究论文。该研究揭示了一条免疫内分泌通路：果糖-脂肪细胞-瘦素- CD8+ T细胞轴，描述了膳食果糖在塑造脂肪细胞代谢以启动抗肿瘤CD8+ T细胞反应中的关键作用，提示该免疫内分泌通路潜在的癌症免疫治疗方案可能性。

摄入糖类能促进人体大脑中的多巴胺分泌，故而摄入糖类含量高的食物能使人感到更快乐[1]。近年来，果葡糖浆、高果糖玉米糖浆类调味剂的使用量大大增加。果糖是葡萄糖的一种同分异构体，个人日常所摄入果糖总量的40~60%来源于水果、蜂蜜以及蔗糖；另一主要来源是由淀粉水解为葡萄糖后，葡萄糖通过多元醇途径转化为果糖。

多项研究发现，果糖的过量摄入与肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病密切相关[2]。对于肿瘤发生发展，近日国内研究团队证实了高果糖在小鼠模型中能促进肝癌进展[3]；也有团队揭示了在小鼠模型中，果糖代谢可促进肠道肿瘤发生肝转移[4]。以上研究揭示了果糖对于肿瘤细胞生长的促进作用，但是果糖对肿瘤微环境中分子、代谢及免疫特性的影响仍有待确定。在本研究中，研究团队通过构建高果糖饲喂模型，并向小鼠接种皮下肿瘤发现，果糖饲喂组小鼠肿瘤生长更缓慢，且小鼠生存时间显著延长。这与之前广泛认为的“果糖促癌”的观点相反，果糖甚至可以抑制小鼠皮下肿瘤生长。

结合单细胞测序、多种敲除鼠模型以及大数据分析，研究团队发现在高果糖饮食抑制小鼠皮下瘤生长的背后，是CD8+ T细胞在其中发挥了关键作用。其研究结果显示，在果糖饲喂下，小鼠肿瘤微环境中的CD8+ T细胞耗竭减少，增殖更多，且细胞因子IFNg分泌增多了。但是在T细胞上特异性敲除果糖转运蛋白GLUT5后，果糖饲喂组小鼠依然展现出更缓慢的肿瘤生长速度以及更强劲的CD8+ T细胞抗肿瘤能力。研究团队通过蛋白芯片对血清中炎症相关蛋白进行分析发现，关键在于一种脂肪因子——瘦素的含量发生了改变。果糖通过诱导了脂肪细胞中mTORC1依赖性瘦素的产生，增加了小鼠血清和肿瘤微环境中瘦素的水平，这是研究团队观察到的果糖饲喂下小鼠抗肿瘤免疫增强的关键。

研究团队进一步从肺癌患者肿瘤样本和血液样本中发现，肺癌患者血浆中果糖浓度与瘦素水平呈正相关，且血浆中瘦素水平和肿瘤微环境内抗肿瘤CD8+ T细胞功能提升相关。

本项目是由上海交通大学医学院上海市免疫学研究所邹强团队、上海交通大学医学院附属上海市胸科医院孙加源团队、上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任团队和上海交通大学医学院上海市免疫学研究所叶幼琼团队合作完成。文章共同第一作者为上海交通大学医学院上海市免疫学研究所博士生张月榕、副研究员于晓彦和技术员包汝娟。

1. Edwin Thanarajah, S., et al., Habitual daily intake of a sweet and fatty snack modulates reward processing in humans. Cell Metab, 2023. 35(4): p. 571-584 e6.

2. Febbraio, M.A. and M. Karin, "Sweet death": Fructose as a metabolic toxin that targets the gut-liver axis. Cell Metab, 2021. 33(12): p. 2316-2328.

3. Zhou, P., et al., High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate. Cell Metab, 2023.

4. Bu, P., et al., Aldolase B-Mediated Fructose Metabolism Drives Metabolic Reprogramming of Colon Cancer Liver Metastasis. Cell Metab, 2018. 27(6): p. 1249-1262 e4.