5月18日，2021年度上海医学科技奖颁奖大会在上海国际会议中心隆重召开。基础医学院傅国辉教授领衔的“靶向红细胞特异蛋白质抑制胃癌的应用基础研究”项目荣获上海医学科技奖二等奖。该团队获奖主要成员包括：傅国辉、沈炜炜、祖立冬、王井龙、胡纯婷。

“靶向红细胞特异蛋白质抑制胃癌的应用基础研究”经过10年原创性探索、8年前瞻性患者跟踪观察、12年靶向药物的研究，在国内外首次发现供氧和细胞增殖交互调控的蛋白质结构基础、生理和病理意义及其在疾病诊疗中的价值。发现细胞周期调节蛋白P16结合于红细胞特异膜蛋白质带3蛋白（AE1）C端域，促进AE1转膜、离子转运及细胞酸化，AE1促进P16入核，进而促进细胞凋亡； AE1 mRNA在人体细胞普遍表达，但在蛋白质水平被ERK/P65/miR- 23a-27a-24机制沉默，只保留在红细胞膜，进一步发现这一沉默机制涵盖23个红细胞功能蛋白质，促进骨髓来源细胞在体分化为胃上皮细胞。以上发现被国际著名网站认定为首次发现（http://atlasgenetics oncology.org/Genes/ SLC4A1 ID42325ch17q21.html）。

课题组研究证实，上述信号转导异常是胃癌发生的关键分子事件，并被后续的靶向治疗有效性验证。慢性胃损伤时，AE1/P16翻译异常开启，继而形成AE1/P16/AE2/PCAF复合物，使细胞碱化、磷酸化和乙酰化水平降低、泛素化和去乙酰化水平升高、DNA修复酶异常，最终诱发胃癌。历时79周开展的siRNA 靶向AE1/P16研究,使自然诱发的小鼠胃癌检出率从62%降至15.8%。

课题组进一步研究发现，胃泌素通过上调ERK/P65/miR-23a-27a-24抑制AE1/P16表达。占胃癌多数的胃窦癌发生时伴随低胃泌素血症、以及包括ERK在内的蛋白激酶失活，这一结果可以解释胃癌对现有以蛋白激酶抑制剂为主的靶向药物耐药的原因。在入组并检测100例胃癌患者血胃泌素水平后，历时8年进行临床跟踪观察，发现胃泌素水平较高的患者预后更好。

课题组对4000余例不同肿瘤包括肝癌、结肠癌、乳腺癌及白血病进行分子特征比较研究，发现胃癌与乳腺癌具有相同的蛋白激酶失活特征。68.8% ER+乳腺癌患者伴有低胃泌素血症，胃泌素体内外显著抑制ER+乳腺癌生长。对600余名医院就诊的不同肿瘤包括结直肠、肺、甲状腺、前列腺、乳腺癌患者进行分析，发现胃粘膜损伤与乳腺癌发生显著相关，低胃泌素血症是乳腺癌发生的危险因素，“养胃护乳”相互关联。胃粘膜损伤与肠癌亦有一定相关，与其它肿瘤不相关。胃癌与肝癌、结肠癌及白血病分子特征差异明显，某些分子如AE2、ERK具有相反变化。

课题组在国际杂志发表相关论文42篇，授权专利3项。项目研究过程中，先后获国家自然基金委、科技部、教育部、上海市卫健委及上海申康医院发展中心共16项课题支持。