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基础医学院徐天乐课题组揭示恐惧记忆消退后重现的关键神经机制
  作者:李伟广  2021-01-12

   

202118日,中国《国家科学评论》(National Science Review)在线发表了上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组的研究论文《恐惧记忆重现的突触输入联合性机制》(Input associativity underlies fear memory renewal)。该研究综合运用动物行为学、电生理、光遗传学、神经环路示踪、记忆痕迹细胞标记等多种技术手段,围绕情感信息处理的神经中枢外侧杏仁核(LA),解析了恐惧记忆消退后重现的神经生物学机制。研究结果揭示了恐惧记忆消退-重现转换的场景依赖性以及感觉输入联合性的突触整合规律,为解析脑认知原理提供了新思路,同时为制定针对抑郁症、焦虑症等神经精神疾病的新型干预策略提供了科学依据。

恐惧记忆根植于大脑之中,是生物体适应复杂生存环境的保护性机制之一。然而,过度的、不合理的恐惧记忆对机体却是极其有害的,是导致抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍等重大情感和精神障碍的首要因素。现有的恐惧记忆消退策略是从认知层面减低恐惧情绪,是当前相关神经精神疾病治疗的主要治疗手段,然而这种方法并不能完全消除恐惧记忆。在特定条件下,已消退的恐惧反应还会再次出现,该现象被称为恐惧记忆重现(简称恐惧重现)。恐惧记忆重现使得负性情绪迁延不愈,从而进一步滋生绝望情绪甚至引起重度抑郁乃至自杀。因此,恐惧记忆消退后重现的神经生物学机制,尤其是恐惧记忆消退-重现转换的神经环路和分子机制,是脑认知和脑疾病研究前沿的重大痛点问题。

 

插图:恐惧记忆重现的神经传入突触联合性机制

针对上述问题,徐天乐教授课题组利用经典的小鼠声音-电击偶联恐惧记忆模型,运用新近建立的基于神经活性细胞群靶向重组技术(TRAP)的记忆痕迹细胞标记方法,系统研究了外侧杏仁核(LA)与恐惧记忆获取、消退和重现相关细胞集群神经活动的动态变化规律,首次发现恐惧重现伴随LA恐惧记忆神经元的再激活。为深入解析恐惧重现的神经环路机制,研究人员利用逆向和正向神经环路示踪技术,发现LA神经元在单细胞水平同时接收分别来自听皮层(ACx)和腹侧海马(vHPC)的谷氨酸能神经突触传入(参见插图)。结合光遗传学和离体脑片电生理记录技术,他们进一步发现伴随恐惧记忆重现,这两种不同上游神经传入的突触效能都呈现出增强效应。另一方面,在整体行为学水平上,特异性地失活任一条(即ACx à LA或者vHPC à LA)神经传入均能阻断恐惧记忆重现,并消除另一条神经传入伴随恐惧重现发生的突触适应性改变。有意思的是,当研究人员用光遗传学激活ACx à LAvHPC à LA两条神经传入分别模拟恐惧重现依赖的声音线索和场景信息,他们在小鼠中观察到恐惧记忆重现的行为学表现,成功实现了恐惧记忆重现的人工操纵与植入

该研究为系统阐释恐惧重现的神经生物学机制提供了全新视角,为加深理解突触可塑性基本特征及其行为学意义提供了理论依据。同时也为认识情感障碍性脑疾病尤其是难治性(易复发)抑郁症和焦虑症等疾病的病理机制提供了新线索。

上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组李伟广研究员、博士后吴延娇和博士研究生谷雪为该论文的共同第一作者。李伟广研究员和徐天乐教授为该论文的共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金,上海市级科技重大专项,上海市科委重点项目,上海市教委创新团队,上海交通大学医工交叉重大项目,上海市青年科技启明星计划以及上海市青年拔尖人才开发计划等项目的支持。该研究还得到了朱曦教授、徐楠杰研究员、吕江腾研究员,徐晗教授以及袁逖飞教授等的合作支持。

    

文章链接:

https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab004/6070678