近日，上海交通大学医学院肖泽宇课题组在纳米科学领域知名期刊《Nano Letters》（影响因子12.08）上发表了题为“CuS Nanoparticles as a Photodynamic Nanoswitch for Abrogating Bypass Signaling to Overcome Gefitinib Resistance”的研究成果。该研究提出了一种新颖的光动力纳米治疗策略，能够通过局部光照特异性升高肿瘤内的活性氧水平，从而简便、安全、可控地克服了非小细胞肺癌中由于旁路激活导致的吉非替尼耐药问题。

肺癌是严重威胁人类生命的恶性肿瘤之一，我国每年都有将近50万患者死于肺癌，其中约85%的患者为非小细胞肺癌。靶向治疗是除放、化疗外非小细胞肺癌的重要治疗手段之一，约40%的患者受益于靶向治疗。作为第一个被批准用于晚期非小细胞肺癌治疗的靶向药物，吉非替尼自上市以来临床疗效显著，但几乎所有患者都会在接受治疗9-12月后发产生耐药。旁路信号激活是引起吉非替尼耐药的主要原因之一。为克服由旁路激活产生的耐药，目前的方法主要利用针对激活的旁路信号开发单克隆抗体和小分子抑制剂。但在临床应用中，这些抗体和小分子抑制剂必须在患者存在相应旁路激活时才能使用，具有适用性窄的缺点。另外，抗体和小分子抑制剂筛选制备过程复杂，且系统给药后其在正常组织中也存在滞留和分布，对正常组织细胞的相应信号通路产生抑制，引起非靶标副作用。因此，亟需一种既简单又具特异性的策略来克服旁路激活引起的吉非替尼耐药。

针对这一难题，肖泽宇课题组开发了一种光动力纳米开关可在肿瘤局部下调激活的旁路信号并最终克服吉非替尼耐药。该光动力纳米开关主要由硫化铜纳米粒组成，其在进入体内后能在肿瘤部位大量富集；在近红外激光照射下，该纳米粒将光能转化为热能，促进铜离子的释放，加速类芬顿反应和哈伯-韦斯反应的进行而在肿瘤内产生大量活性氧；活性氧可以作为信号分子抑制引起耐药的旁路信号通路，进而增加了耐药肿瘤对吉非替尼的敏感性。在两种由旁路激活导致吉非替尼耐药的肿瘤动物模型中，均证实了光动力纳米策略对旁路信号的灭活作用、及克服吉非替尼耐药的显著效果。此外，该光动力纳米开关仅在激光照射的肿瘤部位局部升高活性氧水平，从而避免了对正常组织的损伤，使得该策略简单、安全、可控。

上海交通大学基础医学院博士生顾夏菁、仇媛媛和硕士生蔺淼为该论文的共同第一作者。上海交通大学医学院肖泽宇教授和复旦大学药学院陆伟教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到上海市转化医学协同创新中心陈红专教授，徐璐副研究员的指导和帮助。该研究获得国家自然科学基金项目等资助；并得到上海交通大学医学院基础临床协同研究中心、上海市转化医学中心的平台支持。

全文链接：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.nanolett.9b01065