Ferroptosis是一种依赖铁离子的调节性细胞坏死形式，通过过氧化磷脂的过度积累引发，可能与癌症、神经退行性疾病和器官功能障碍有关。线粒体相关内质网膜MAMs作为内质网和线粒体之间的接触位点，已成为参与多种细胞过程的中心枢纽。而MAMs在铁死亡中是否发挥作用尚未有研究报道。

近日，基础医学院病理生理系钟清团队、张晶团队和北京师范大学王友军团队在Nature Chemical Biology发表重要研究成果，该研究证明了线粒体相关内质网膜通过钙离子转运和脂质重塑调节铁死亡发生。

研究人员通过激酶抑制剂库筛选，发现了一种名为CGI1746的小分子可以有效抑制铁死亡。进一步研究表明，CGI1746通过主要位于线粒体相关膜（MAMs）的分子伴侣sigma-1受体（σ1R）抑制铁死亡。在机制上，线粒体相关内质网膜中的桥接蛋白或复合物，如IP3R/GRP75/VDAC1复合物，MFN1/MFN2异二聚体，MFN2/MFN2同二聚体，VAPB和PACS2提供了一个从ER到线粒体的钙离子信号传播平台，同时也是铁死亡信号的传播平台。另外，MAMs缺陷促进含有PUFA的DAG积累从而提高细胞对铁死亡的抵抗，这也是线粒体相关内质网膜参与铁死亡调节的作用原理之一。进一步的，抑制σ1R可保护小鼠免受以铁死亡为特征的顺铂诱导的急性肾损伤的影响。

上海交通大学医学院钟清课题组的博士生张自力、周红和北京师范大学王友军课题组的博士生谷文佳为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院的钟清教授、张晶研究员和北京师范大学的王友军研究员为本文的共同通讯作者。该研究还获得了上海交通大学医学院附属仁济医院牟姗教授、韦月韩博士的大力支持。